Патофизиология хронических ежедневных головных болей

Амелин А.В., Тарасова С.В.

Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, патофизиологические механизмы ХЕГБ до конца не определены [Goadsby P. J., Silberstein S. D., 1997, Silberstein  S. D., 2005, Dodick DW., 2006]. По своей сути ХЕГБ являются группой гетерогенных заболеваний, в патогенезе которых условно выделяют периферические и центральные механизмы. Причем различия патогенеза определяются в основном периферическими механизми, в то время как центральные механизмы ХЕГБ представляются более универсальными. Согласно современным представлениям ХЕГБ могут возникать вследствие длительного возбуждения периферических ноцицептивных волокон (периферическая сенситизация), которое развивается при нейрогенном воспалении, повышенном тонусе перикраниальных мышц, воспалительно-дегенеративных изменениях шейного отдела позвоночника, дисфункции нижнечелюстного сустава, воспалении пазух носа и др. Развитие гипералгезии, аллодинии и хронификация головной боли определяется измененной возбудимостью нейронов широкого динамического диапазона в каудальном ядре тройничного нерва (центральная сенситизация). Спонтанно индуцируемая в структурах ЦНС боль и сниженная активность антиноцицептивных систем мозга обсуждаются в качестве вероятных причин трансформации хронических головных болей. И, наконец; комбинация этих механизмов может лежать в основе многих ХЕГБ.

Ранее было показано, что боль при мигрени является формой асептического нейрогенного воспаления [Moskowitz M. A., Cutrer F. M., 1993]. Согласно этой концепции, триггерный фактор, предположительно нейрогенной или гормональной природы, вызывает антидромную активацию периваскулярных афферентных терминалей тройничного нерва. Это в свою очередь индуцирует выделение мощных вазодилатирующих и алгогенных веществ — пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), субстанции Р (SP), нейрокинина А (NKA) и вазоинтестинального петида (VIP). Они вызывают расширение сосудов, увеличивают проницаемость сосудистой стенки, что способствует проникновению белков плазмы, форменных элементов крови, и вызывает отек сосудистой стенки, прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток и агрегацию тромбоцитов. Весь этот процесс определяют, как нейрогенное воспаление [Moskowitz M. A., 1990, Dimitriadou V., Buzzi M. G., Theoharides T., Moskowitz M. A., 1992, Buzzi M. G., Bonamini M., Moskowitz M. A., 1995]. Брадикинин, каллидин, оксид азота (NO) являются эндогенными медиаторами, синтезируемыми в области воспаления, которые способны вызывать периферическую сенситизацию [Garthwaite J., 1993, Thomsen L. L., Iversen H. K., Lassen L. H., Olesen J., 1994]. Прямая активация периваскулярных чувствительных волокон и/или инициация периваскулярного нейрогенного воспаления c помощью NO, а также активация нейрональной NOS или прямое цитотоксическое действие NO на нейроны тройничного комплекса и/или центральные ноцицептивные и антиноцицептивные структуры может вызвать головную боль [Maertens de Noordhout A., Wang W., Schoenen J., 1995 Olesen J., Thomsen L. L., Lassen L. H., Jansen-Olesen I., 1995]. По мнению ряда исследователей, многократно повторяющиеся эпизоды нейрогенного воспаления вызывают длительную сенситизацию ноцицепторов и таким образом содействуют формированию ХМ [Амелин А. В., Игнатов Ю. Д., Скоромец А. А., 2000, Garthwaite J., Charles S. L., Chess-Williams R., 1988, Buzzi M. G., Bonamini M., Moskowitz M. A., 1995, Dodick DW., 2006].

Если говорить о периферических механизмах патогенеза ХГБН, то они окончательно не раскрыты. Во многом это объясняется клинической гетерогенностью этой головной боли. Традиционно считалось, что напряжение мышц головы является ключевым звеном патогенеза этой цефалгии [Lance J. W., 1982]. Это нашло свое отражение в использовавшимся ранее названии цефалгии — «головная боль мышечного напряжения». Развитие этой идеи в дальнейшем привело к формированию двух представлений о патогенезе боли при напряжении мышц. Повышение напряжения перикраниальных мыщц приводит к сужению артериальных сосудов и ишемии, а конкурентное сужение артерий ухудшает ситуацию. Сегодня важность мышечного напряжения в патогенезе головных болей напряжения обсуждается в основном для эпизодической формы этой цефалгии [Вейн А. М., Вознесенская Т. Г., Данилов А. Б. и соавт. 1999, Яхно Н. Н., Парфенов В. А., Алексеев В. В., 2000, Алексеев В. В., 2006]. Проведенные многочисленные электрофизиологические исследования оказались весьма противоречивыми и не подтвердили ключевого значения напряжения перикраниальных мыщц и снижения порогов их болевой чувствительности для развития хронической формы головной боли напряжения [Gobel H., Weigle L., Kropp P., Soyka D., 1992, Sandrini G, Antonaci F., Pussi E. et al., 1994, Goadsby P. J., Silberstein S. D., 1997]. Сегодня доминирует точка зрения о первостепенном значении психогенных факторов (тревога, депрессия) и функциональном отказе антиноцицептивной системы в происхождении хронической ежедневной головной боли напряжения, что также в свое время нашло отражение в еще одном названии цефалгии — «психогенная головная боль» [Вейн А. М., Вознесенская Т. Г., Данилов А. Б. и соавт., 1999, Lipchick G. L., Holroyd K. A., France C. R. et al., 1996, Bendtsen L., Jensen R., Olesen J., 1996]. Современная классификация головных болей рекомендует использовать термин «головная боль напряжения» без употребления термина «мышечное напряжение» или «психогенное напряжение», подчеркивая тем самым гетерогенность этой головной боли и возможность участия мышечных и психических процессов в механизмах её формирования. По мнению большинства специалистов, сенситизация периферических ноцицепторов, наряду с центральными механизмами формирования боли, дополняют друг друга и играют важную роль в развитии патологического напряжения перикраниальных мыщц [Яхно Н. Н., Парфенов В. А., Алексеев В. В., 2000, Алексеев В. В, 2006, Goadsby P. J., Silberstein S. D., 1997].

Как известно длительная периферическая стимуляция ноцицепторов и С-волокон тройничного нерва и шейных верхних спинномозговых корешков С1-3 приводит к экспрессии протоонкогена с-fos в нейронах ядра тройничного нерва и С1-С2 сегментов спинного мозга, что отражает по мнению исследователей процессы центральной сенситизации [Nozaki K. et al., 1992; Kaube H. et al., 1993; Strassman A. M. et al., 1994]. Феномен центральной сенситизации для ХЕГБ представляет собой повышенную возбудимость нейронов ядра тройничного нерва, запускается через высокопороговые ноцицептивные афферентные входы и проявляется длительным снижением болевых порогов. Предполагают, что центральная сенситизация возникает в результате временной суммации медленных синаптических потенциалов. Рядом авторов установлено, что возникновение и поддержание состояния центральной сенситизации — NMDA и ГАМК зависимые процессы [Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., 2000, Dickenson A. H., Sullivan A. F., 1991].

В результате повреждения периферической ткани возбуждающие нейротрансмиттеры (нейрокинин А, CGRP, субстанция Р, брадикинин, глутамат) действуя через NMDA, нейрокининовые и другие рецепторы запускают несколько каскадных процессов с высвобождением оксида азота (NO), продуктов циклооксигеназной активности. Нейрокининоваые и глутаматные (NMDA и не- NMDA подтипы) рецепторы повышают высвобождение простагландинов Е2. Спинальные простагландины способствуют дальнейшему высвобождению аминокислот и пептидов. Активация опиодных и адренергических альфа-2 рецепторов и рецепторов нейропептида Y предотвращает высвобождение аминокислот и пептидов из первичных афферентов и способна блокировать острую и хроническую боль [Yaksh T. L. et al., 1999]. При хронической боли развивается гиперактивность как пресинаптических, так и постсинаптических NMDA рецепторов. Причина развития этой гиперактивности скорее всего заключается в продолжительном повышении внутриклеточной концентрации Са 2+, активацией Са 2+ — зависимых протеинкиназ, которые фосфорилируют NMDA рецептор, снижают магниевый блок [Mayer D. J. et al., 1999].

Большой интерес представляет взаимодействие глутаматной и других медиаторных систем. Показано, что аппликация субстанции Р или CGRP приводит к сенситизации спинальных и стволовых ответов на химическое и механическое болевое раздражение [Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., 2000, Murase K., Ryu P. D., Randic M., 1989, Dougherty P. M., Willis W. D., 1991]. Известно, что существуют специфические места связывания NMDA и субстанции Р, а NMDA рецепторы регулируют высвобождение субстанции боли. Весьма существенны и важны для объяснения эффективности ряда антиконвульсантов при ХЕГБ взаимодействия ГАМКергической системы и NMDA рецепторов. Предполагается, что ГАМКергическая система ингибирует эффекты, опосредованные активацией NMDA рецепторов [Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., 2000, Aanonsen L. M., Wilcox G. L., 1989, Raigorodsky G., Urea G, Spinal antinociceptive effects of excitatory amino acids antagonists. Eur. J. Pharmacol. 1990;182:37]. В свою очередь, глутаматные рецепторы пресинаптически регулируют высвобождение ГАМК и могут таким образом осуществлять «ауторегулирование» собственных возбуждающих влияний. В возникновении центральной сенситизации большое значение имеет состояние ингибиторных систем мозга. Показано, что фармакологическая блокада ГАМК рецепторов усиливает гипералгезию при нейропатическом болевом синдроме [Yamomomoto T., Yaksh T. L., 1992]. Высказывается предположение, что глутаматные рецепторы модулируют спинальное действие опиатов за счет взаимодействия с нисходящими тормозными влияниями [Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э.,  2000].

Высказывается положение, что в основе сенситизации тригеминоваскулярной и тригеминоцервикальной систем может лежать сниженная активность антиноцицептивной системы и, следовательно, сниженный эндогенный контроль боли. Супраспинальные механизмы формирования хронической головной боли не могут рассматриваться без участия центрального околоводопроводного вещества (ЦОВ), откуда через большое ядро шва (БЯШ) в составе заднелатерального канатика идут нисходящие пути в спинной мозг [Fields H. L., 1987]. Нейроны серотонинергического дорсального ядра шва и норадренергического голубого пятна ствола мозга имеют многочисленные восходящие проекции к сосудам головного мозга и нисходящие к нейронам заднего рога спинного мозга и спинальному ядру тройничного нерва [Lauritzen M., 1984]. Электрическая стимуляция БЯШ приводит к изменению тонуса мозговых сосудов и скорости церебрального кровотока [Goadsby P. J. et al., 1985; Underwood  M. D. et al., 1992]. Аппликация глутамата в ЦОВ приводит к повышению активности нейронов БЯШ и к выраженной анальгезии [Gold M. S., Morgan M. M., Liebeskind J. D., 1990]. Нисходящие серотонинергические проекции модулируют вход ноцицептивной информации на уровне заднего рога спинного мозга, а стимуляция ЦОВ приводит к развитию стимуляционной аналгезии, которая предотвращается антагониcтами глутаматных рецепторов, вводимыми как системно, так и локально в ЦОВ, БЯШ [Behbehani M. M., Fields H. L., 1979, Suh H. W. et al., 1994]. Ключевые норадренергические структуры центральной нарвной системы, в том числе нейроны голубого пятна, имеют нисходящие проекции к нейронам заднего рога спинного мозга и к чувствительному ядру тройничного нерва [Игнатов Ю. Д., и соавт., 1994, Lauritzen M. et al., 1983]. Показано, что норадренергические проекции активируются при развитии анальгезии, вызываемой электрической стимуляцией основных эндогенных антиноцицептивных структур мозга и эта анальгезия реализуется через альфа-2-адренорецепторы [Herold S. et al., 1985, Friberg L. et al., 1987, Goadsby P. J., Duckworth J. W., 1989]. Известно, что агонист центральных альфа-2 адренорецепторов клонидин и тизанидин вызывают аналгезию у человека и животных, как при системном введении, так и при прямой аппликации препарата на спинной мозг [Игнатов Ю. Д., и соавт., 1994, Skyhoj-Olsen T., 1990].

По мнению ряда зарубежных и отечественных авторов трансформация эпизодических головных болей в хронические цефалгии связана с «функциональной несостоятельностью определенных нейрональных структур ствола мозга» и «нарушением баланса ноцицептивных и антиноцицептивных систем мозга» [Вейн A. M., Авруцкий М. Я., 1997, Fields и соавт., 1988, Goadsby P. J., Silberstein S. D., 1997].

Fields с коллегами (1988) обнаружили в стволовых структурах мозга существование двух групп клеток, названных «on-» и «off-» клетками. Затем было показано, что эти клетки запускают нисходящие, соответственно, облегчающие и тормозные влияния на боль. При этом, «on»-клетки проецируются на «off»-клетки и регулируют нейрональную активность последних. Повышение активности «on»- клеток увеличивает ответы как на ноцицептивные, так и не ноцицептивные стимулы. Эти клетки модулируют активность чувствительных нейронов каудального ядра тройничного нерва и заднего рога спинного мозга. По мнению ряда исследователей, механизмы хронификации головной боли и развития депрессии при хронических болевых синдромах обусловлены нарушением баланса активности «on» и «off» -клеток. Развивающаяся вследствие длительной периферической сенситизации повышенная активность«on»- клеток в каудальном ядре тройничного нерва приводит к длительному угнетению активности «off» клеток и формированию хронической головной боли. Некоторые авторы считают, что нейроны каудального ядра тройничного нерва и другие стволовые структуры мозга участвуют в развитии и проявлении гипералгезии, сопровождающей нейрогенное воспаление [Goadsby P. J., Silberstein S. D., 1997, Countinho S. V., Urban M. O., Gebhart G. F., 1998]. При этом важно, что развитие гипералгезии и аллодинии реализуется через NMDA- и ГАМК- опосредованные нейрохимические механизмы. Системное введение ГАМК позитивных средств и антагонистов NMDA рецепторов активируют «off»-клетки у животных и вызывают антигипералгизическое действие у пациентов с хронической нейропатической болью [Heinricher M. M., McGaraughty S., Farr D. A., 1999, Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., 2000].

Post и Siberstein (1994) предполагают, что процесс трансформации эпизодической мигрени в хроническую форму болезни имеет сходство с эпилепсией и опосредован механизмами спонтанной центральной активации мозга, реализуемой в виде головной боли. Они предложили использовать киндлинг модель (kindling model) повторной низкопороговой стимуляции миндалевидного комплекса (аналог парциальной эпилепсии у человека) для изучения процессов прогрессирования такого пароксизмального, но безсудорожного заболевания как мигрень. Результатом проведенного ими исследования стало выдвинутое положение, что спонтанные и часто рецидивирующие головные боли при мигрени индуцируют развитие целого комплекса последовательно развивающихся в мозге нейрохимических и нейрофизиологических изменений, которые аналогичны тем, что возникают при моделировании эпилепсии. Авторы делают вывод, что эффективная профилактика частых приступов мигрени способствует предупреждению центральной сенситизации и трансформации мигрени [Post R. M., Silberstein S. D., 1994].

Злоупотребление анальгетиками, барбитуратами, эрготаминсодержащими препаратами может способствовать трансформации любой эпизодической формы головных болей в ХЕГБ. При этом у пациентов появляется так называемая абузусная головная боль, механизмы развития которой связывают с изменениями в серотонинергических структурах мозга. Strikiatkhachorn A. et al. (1998) показал, что трансформация мигрени в ХМ на фоне злоупотребления анальгетиками связана с изменением пластичности 5-HT2 серотониновых рецепторов [Strikiatkhachorn A., Govitrapong P., Limthavon C., 1994].

Традиционно считалось, что нестероидные противовоспалительные препараты реализуют анальгетический эффект путем блокирования циклооксигеназного пути воспаления, подавляя синтез простагландинов. Однако проведенные в последнее время исследования убедительно показали, что некоторые НПВС реализуют свое антиноцицептивное действие также за счет увеличения высвобождения серотонина из нейронов БЯШ и модуляции активности «on» и «off»- клеток. Хроническое злоупотребление анальгетиками истощает запасы серотонина в ЦНС и приводит к компенсаторному увеличению числа постсинаптических 5HT2a рецепторов, активация которых, по мнению многих иследователей является триггерным фактором для развития приступа мигрени [Амелин А. В., Игнатов Ю. Д., Скоромец А. А., 2000, Mathew N. T., Kurman R., Perez F., 1990; Strikiatkhachorn A. et al., 1998; Pini L. A. et al., 1994, 1996; Bjorkman R., 1992, 1995]. Длительное употребление анальгетиков приводит к повышению возбудимости «on»- клеток и соответственно, снижению активности «off» клеток, что в свою очередь, изменяет болевое реагирование [Fields H. L., Heinricher M. M., Mason P., 1991]. У больных страдающих ХЕГБ и абузусной головной болью также отмечается снижение концентрации серотонина в тромбоцитах, и увеличение числа 5HT2 рецепторов на их мембранах. Четырехнедельная отмена анальгетиков приводит к увеличению концентрации серотонина крови, уменьшению числа серотониновых 5HT2 рецепторов на мембранах тромбоцитов и уменьшению тяжести головной боли [Strikiatkhachorn A. et al., 1994, 1996, 1998, 2000; Hering R. et al., 1993].

Обобщая механизмы формирования ХЕГБ, следует признать, что они во многом остаются не исследованными. Тем не менее, накопленные экспериментальные и клинические данные определили возможные механизмы развития ХЕГБ. Ключевыми моментами хронификации головной боли следует признать периферическую и центральную сенситизацию (хроническая активация) тригеминоваскулярной и тригеминоцервикальной систем и нарушение контроля болевой чувствительности вследствие дисфункции центральных антиноцицептивных структур. Недавно полученные с помощью нейровизуализации данные, свидетельствуют о нарушении функции центрального околоводопроводного вещества (ЦОВ) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью. ЦОВ как известно, является ключевой структурой ЦНС и регулирует формирование боли, вегетативные и поведенческие реакции в ответ на действие повреждающего фактора. Эти данные стали основанием для формулирования положения о том, что дисфункция ЦОВ является причиной частых рецидивов мигрени и способствует хронификации головной боли [Peatfield R., Dodick D. W., 2003].

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос