Фармакотерапия препаратом залдиар болевого синдрома при диабетической полиневропатии

А. Б. Данилов, Т. Р. Жаркова, Кафедра нервных болезней ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Залдиар — это комбинированный препарат, содержащий 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола. Применяли его для лечения 30 больных с сахарным диабетом II типа с неврологической болезнью, обусловленной диабетической полиневропатией. Лечение продолжалось в течение 10 дней (в индивидуально подобранных дозах — от 1 до 4 таблеток). Обследование пациентов проводили до терапии, в период лечения ежедневно и через 10 дней после окончания. Интенсивность боли оценивали по ряду показателей, основными из которых были показатели визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Обезболивающее действие залдиара было выявлено со 2-го дня терапии по ВАШ с соответствующим объективным ощущением на 4-й день, когда интенсивность боли снизилась на 30%. В целом уменьшение боли на 50% было у 23 больных и не менее чем на 30% — у остальных. Отмечена хорошая переносимость препарата.

Боль при диабетической полиневропатии (ДПН) является вариантом нейропатического типа боли [1-3,8]. У больных ДПН такая боль встречается в 25-45% случаев. Ее причиной является поражение тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. Механизмами в развитии этого типа боли являются периферическая и центральная сенситизация, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия потенциалзависимых натриевых каналов периферических нейронов и др. [5,6,16]. Нейропатическая боль при ДПН характеризуется сочетанием позитивных и негативных сенсорных феноменов. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия.

Терапия обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы боли является трудной задачей, поскольку прогрессирование ДПН во многом зависит от тяжести диабета. Поэтому важно строго контролировать уровень гликемии и проводить комплексное лечение ДПН (α-липоевая кислота, бенфотиамин, сосудистая терапия и др.). Применяют также различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция, массаж и др.), но они эффективны далеко не во всех случаях. Большее место при ДПН занимает лекарственная терапия [6,7,14]. Следует сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности. Тем не менее около 60% больных ими пользуются, несмотря на то что при длительном применении таких средств могут возникать привыкание и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, печени и крови.

Одним из основных направлений в фармакотерапии нейропатической боли является активирующее воздействие на нисходящие антиноцицептивные системы — опиоидную, серотонинергическую и норадренергическую. С этой целью применяют антидепрессанты, антиконвульсанты и опиоидные анальгетики [6,7,14]. Особое место среди этих средств занимают опиоидные анальгетики, применение которых в широкой амбулаторной практике до последнего времени было ограничено из-за опасений, связанных с возможностью развития зависимости и ряда побочных явлений. С появлением трамадола ситуация существенно изменилась. Препарат показал свою эффективность и безопасность в лечении самых разнообразных болевых синдромов. Кроме того, в последние годы появился комбинированный и обеспечивающий более высокую степень обезболивания анальгетик, содержащий трамадол и парацетамол — залдиар.

Залдиар — это комбинированный таблетированный препарат, содержащий в одной таблетке 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола. Трамадол — синтетический анальгетик, представляющий собой смесь двух изомеров, обладающих взаимодополняющими механизмами действия. Один изомер взаимодействует с опиоидными m-, d- и k-рецепторами, с большей тропностью к m-рецепторам. Другой — ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина, активируя нисходящие антиноцицептивные влияния. Синергизм двух механизмов действия трамадола обусловливает его высокую эффективность. Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Считается, что он блокирует циклооксигеназу в центральной нервной системе. Однако в последних работах [14] показано, что парацетамол обладает особым действием на канабиноидные рецепторы, что по-новому объясняет его анальгетическую эффективность. При применении залдиара благодаря парацетамолу наступает быстрое обезболивание, в то время как трамадол обеспечивает пролонгированный эффект. Синергизм анальгетического действия двух активных веществ увеличивает обезболивающий эффект и снижает риск возникновения побочных эффектов.

Целью настоящей работы было исследование эффективности и безопасности препарата залдиар в лечении нейропатической боли у больных с ДПН.

Материал и методы

В исследование были включены 30 больных (10 мужчин и 20 женщин), средний возраст которых был 66,5±11,2 года.

Все больные страдали сахарным диабетом II типа и обусловленной ДПН нейропатической болью.

Длительность сахарного диабета в среднем составляла 8,06±5,8 года. Длительность ДПН — 15,9±11,6 мес. По опроснику нейропатической боли DN4 суммарный балл до лечения составлял 6,03±1,15. Интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) до лечения была 6,7±1,17 баллов. На инсулинотерапии находились 18 (60%) больных, 12 (40%) принимали пероральные сахарснижающие препараты.

Выборка соответствовала критериям включения и исключения пациентов в последование. Критериями включения были возраст от 35 до 75 лет. Наличие диабетической полиневропатии, подтверждение нейропатического типа боли по опроснику DN4, интенсивность боли не менее 5 баллов по ВАШ, продолжительность болевого синдрома не менее 3 мес. Критериями исключения являлись декомпенсированный сахарный диабет, тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек, повышенная чувствительность к залдиару, наличие зависимостей от тех или иных лекарственных средств или склонности к ним.

Методы исследования включали: клинический неврологический анализ, оценку интенсивности боли по ВАШ, оценку нейропатического болевого синдрома по анкете DN4, субъективную оценку сна, анализ эффективности лечения по субъективному отчету больных.

Терапия залдиаром проводилась в течение 10 дней с индивидуальным подбором дозировки (от 1 до 4 таблеток в день). Все пациенты находились на монотерапии залдиаром и не получали других препаратов, используемых для лечения боли. Анкетирование с помощью опросника DN4 проводилось до и после лечения. Основная оценка эффективности лечения проводилась по ВАШ до лечения, на протяжении всех дней терапии и через 10 дней после окончания лечения.

Результаты

Показатели интенсивности боли по ВАШ до лечения, в период лечения и через 10 дней после отмены залдиара представлены в табл. 1.

Таблица 1. Динамика интенсивности боли по ВАШ при терапии залдиара в течение курса лечения

Период обследования Интенсивность боли, баллы Регресс боли, %
До лечения 6,7±1,17 100%
Дни лечения
1-й 6,5±1,30 -3%
2-й 5,76±1,3* -14%
3-й 5,3±1,23** -21%
4-й 4,73±1,04** -30%
5-й 4,26±1,08** -36%
6-й 3,86±0,89 ** -42%
7-й 3,53±0,89 ** -47%
8-й 3,33±0,88 ** -50%
9-й 3,16±0,91 ** -53%
10-й 3,13±0,86** -53%
Через 10 дней после окончания терапии 3,93±0,94** # -41%

Примечание. * — p<0,005, ** — p<0,0001 — достоверность отличий по отношению к ВАШ до лечения; # — p<0,005 — достоверность отличий между ВАШ на 10-й день лечения и через 10 дней после отмены залдиара.

Из нее видно, что достоверное снижение боли было отмечено на 2-й день терапии и в дальнейшем сохранялось на протяжении всего курса лечения. Это видно также при оценке редукции показателей по ВАШ в процентах по отношению к интенсивности боли до лечения. Клинически ощутимому для пациентов уменьшению боли соответствовал показатель на 4-й день — на 30%. Редукция болевого синдрома на 50% отмечена на 8-й день терапии. Следует отметить, что интенсивность боли через 10 дней после отмены залдиара несколько увеличилась по отношению к значению ВАШ на 10-й день терапии (-41 и -53% соответственно), но была достоверно ниже по сравнению с интенсивностью боли до лечения. В результате терапии уменьшение боли на 50% и более отмечено у 23 больных, у остальных зафиксировано снижение боли не менее чем на 30%.

Суммарный балл по опроснику DN4 к концу терапии составил 3,93±0,94, что достоверно ниже, чем до начала лечения (6,04±1,15, p<0,0001). В табл. 2 представлен анализ частоты нейропатических симптомов до и после лечения. Можно отметить достоверное снижение представленности большинства проявлений нейропатической боли.

Таблица 2. Число больных с разными нейропатическими симптомами до и после лечения

Симптом До лечения После лечения
абс. % абс. %
Болезненное ощущение жжения 22 73,3% 15 68,1%*
Болезненное ощущение холода 20 66,6% 4 20,0%***
Ощущение как от ударов током 8 26,6% 7 87,5%
Пощипывание, «ползание мурашек» 18 26,6% 7 38,8%**
Покалывание 18 60,0% 9 50,0%*
Онемение 23 76,6% 5 21,7%***
Аллодиния 4 13,3% 1 25,0%*

Примечание. Процент больных после лечения рассчитан исходя из числа пациентов с соответствующим симптомом до лечения. * — p<0,005, ** — p<0,005, *** — p<0,0001 — достоверность отличий до и после лечения.

Больным также предлагалось самостоятельно оценить обезболивающий эффект препаратов по шкале субъективных впечатлений. В целом по итогам 10 дней лечения значительное уменьшение боли отметили 23 (76,6%) пациента, незначительное уменьшение — 7 (23,4%) больных. Ни у одного больного не было отмечено усиления боли, а также ее полного исчезновения.

Положительный эффект отмечался у больных с разными дозировками препарата. С 1 таблеткой в день положительный эффект отмечался у 5 (16,6%), с 2 таблетками — у 14 (46,8%), с 3 таблетками — у 8 (26,6%), с 4 таблетками — у 3 (10%) больных. В большинстве (73%) случаев положительный эффект наблюдался при приеме 2-3 таблеток в день и отмечался на 2-4-й день терапии. В дальнейшем этим больным не приходилось увеличивать дозу залдиара.

В процессе терапии не было отмечено серьезных побочных явлений. У 9 (30%) пациентов отмечалась некоторая сонливость, что рассматривалось положительно самими больными, так как у них боли чаще отмечались ночью. Практически все (90%) пациенты на фоне проводимой терапии отмечали улучшение сна: быстрее засыпали, реже пробуждались, были удовлетворены сном.

Обсуждение

В развитии периферической нейропатической боли при ДПН участвуют разные периферические механизмы: периферическая сенситизация, эктопическая активность, экспрессия потенциалзависимых натриевых каналов. Однако, как при любой хронической боли, существенную роль играют и центральные нарушения: центральная сенситизация, феномен «взвинчивания», изменение нисходящих модулирующих боль влияний и др. Поэтому в лечении нейропатической боли все чаще обсуждается комбинированное применение препаратов, способных влиять на разные уровни и механизмы формирования боли (антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоидные анальгетики, местные анестетики) [6,7,14]. К сожалению, практически все эти средства дают те или иные побочные реакции. Наиболее трудным в этой ситуации представляется выбор препаратов, позволяющих достичь наилучшего обезболивающего эффекта при минимальном риске побочных явлений.

Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за болеутоляющие свойства, но препараты этого класса оказывают на организм плохое влияние. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные явления. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. По этой причине классические наркотические анальгетики не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН. Кроме того, некоторое время назад были высказаны предположения о неэффективности опиоидных анальгетиков при нейропатических болях. Однако в последующих работах эти гипотезы были обоснованно опровергнуты. В последние годы отношение к применению этой группы средств существенно изменилось. Это связано с разработкой опиоидных анальгетиков, не вызывающих опасных побочных реакций и зависимости. Таким препаратом является трамадол, который хорошо зарекомендовал себя в лечении боли при ДПН [12,13,20].

Однако появление комбинированного препарата залдиар, содержащего в одной таблетке трамадол и парацетамол, оказалось еще более привлекательным для его выбора в качестве лечебного средства по нескольким причинам. Во-первых, эффект наступает быстрее (за счет парацетамола) и держится дольше (за счет трамадола). Во-вторых, доза трамадола при курсовом лечении может быть снижена при повышении обезболивающего эффекта вследствие потенцирующего действия двух лекарственных компонентов. В-третьих, у парацетамола, наряду с известными свойствами, выявлены новые механизмы действия (опосредованное влияние на канабиноидные рецепторы), играющие существенную роль в контроле боли [4,18,21].

В проведенных ранее клинических исследованиях было показано, что сочетание трамадола и парацетамола дает достоверно больший эффект при лечении боли, чем эти компоненты в отдельности, и что эта комбинация сокращает время наступления аналгезии и улучшает переносимость по сравнению с трамадолом в отдельности. Мета-анализ 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению указанного комбинированного анальгетика установил, что показатель NNT (number-needed-to-treat), т.е. количество пациентов, которых нужно пролечить, чтобы у одного из них боль уменьшилась не менее чем на 50%, составил 2,6 для комбинированного препарата и 9,9 для монотерапии трамадолом среди больных с зубной болью [11]. У пациентов с постоперационной болью NNT составил соответственно 2,8 и 4,4 [9]. Дополнительные клинические исследования показали эффективность и безопасность совокупной дозы трамадола и парацетамола для лечения хронической скелетно-мышечной боли, включающей боль в спине, боль при остеоартритах и фибромиалгии [15,17,19]. Недавно опубликованы результаты двойного плацебо-контролируемого исследования [10], в котором была продемонстрирована высокая эффективность комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол в лечении боли при ДПН на протяжении 66 дней терапии.

Проведенное нами исследование показало высокую эффективность короткого курса лечения боли при ДПН препаратом залдиар. Было установлено, что комбинация трамадол (37,5 мг) и парацетамол (325 мг) является эффективной и имеет предпочтительный профиль безопасности для лечения нейропатической боли при ДПН. Особо следует подчеркнуть, что положительные сдвиги отмечались уже со 2-го и 3-го дней терапии. В большинстве случаев суточная доза составляла 2-3 таблетки в день, на фоне которых отмечалось существенное уменьшение проявлений нейропатического болевого синдрома. Таким образом, у большинства пациентов положительные результаты были получены при суточной дозе трамадола 75-112,5 мг ;и парацетамола 650-975 мг. Следует отметить хорошую переносимость залдиара и отсутствие побочных явлений, что опровергает миф о неблагоприятном профиле безопасности трамадола. Важно подчеркнуть, что после отмены препарата не наблюдалось синдрома отмены. Интенсивность боли по шкале ВАШ через 10 дней после отмены препарата увеличилась по сравнению со значением ВАШ на 10-й день терапии, однако оставалась существенно более низкой по отношению к значению ВАШ до лечения.

Таким образом, полученные в работе данные позволяют рассматривать залдиар как безопасное и эффективное обезболивающее средство и рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения нейропатического болевого синдрома при ДПН. Вероятно, сроки терапии больных с нейропатической болью при ДПН не должны ограничиваться 10 днями. Но в этом исследовании нам удалось показать, что даже короткий курс лечения залдиаром способен быстро и существенным образом снизить интенсивность проявлений нейропатического болевого синдрома, что чрезвычайно важно для этой категории больных, страдающих на протяжении многих месяцев и лет. Следует особо подчеркнуть, что для достижения положительного результата не пришлось использовать высокие дозы препарата: большинство больных были удовлетворены эффектом на фоне 2-3 таблеток в сутки. Таким образом, быстрота наступления эффекта обезболивания, хорошая переносимость и отсутствие побочных явлений делают залдиар весьма привлекательным для лечения этой труднокурабельной формы патологии.

Литература

  1. Анисимова Е. И., Данилов А. Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ. Журн. Неврол. Психиатр., 2003, 103(10):15-20 
  2. Данилов А. Б. Нейропатическая боль. М., Нейромедиа, 2003.
  3. Строков И. А., Баринов А. Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврол. журн., 2001; 6: 47-55 
  4. Bertolini A., Ferrari  A., Ottani  A., et al. Paracetamol: new vistas of an old dru. CNS Drug Rev. 2006, Fall-Winter; 12(3-4):250-75 
  5. Craner M. J., Klein J. P., Renganathan M., et al. Changes of sodium channel expression in experimental painful diabetic neuropathy. Ann Neurol, 2002;52:786-92 
  6. Dworkin R. H. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain, 2002; 18:343-9 
  7. Dworkin R. H., Backonja M., Rowbotham M. C., et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol, 2003;60:1524-34 
  8. Dyck P. J., Kratz K. M., Karnes J. L., et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology, 1993;43:817-24 
  9. Edwards J. E., McQuay H. J., Moore R. A. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. J Pain Symptom Manage, 2002;23:121-30 
  10. Freeman R., Raskin P., Hewitt D. J., et al. Randomized study of tramadol/acetaminophen versus placebo in painful diabetic peripheral neuropathy. Current Medical Research and Opinion, Vol. 23, No. 1, 2007, 147-161.
  11. Fricke Jr., Hewitt D. J., Jordan D. M., et al. A double-blind placebo-controlled comparison of tramadol/acetaminophen and tramadol in patients with postoperative dental pain. Pain. 2004,109:250-7 
  12. Harati Y., Gooch C., Swenson M., et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology, 1998;50:1842-6.
  13. Harati Y., Gooch C., Swenson M., et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy. J Diabetes Complications, 2000; 14:65-70 
  14. Jensen T. S. Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. Eur J Pain, 2002;6(Suppl A):61-8 
  15. Mullican W. S., Lacy J. R. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial. Clin Ther, 2001,23:1429-45 
  16. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J., et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1995;333:89-94 
  17. Peloso P. M., Fortin L., Beaulieu A., et al. Analgesic efficacy and safety of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet) in treatment of chronic low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol, 2004;31:2454-63 
  18. Raffa R. B., Walker E. A., Sterious S. N. Opioid receptors and acetaminophen (paracetamol). Eur J Pharmacol, 2004;503:209-10 
  19. Ruoff G. E., Rosenthal N., Jordan D., et al. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of chronic lower back pain: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled outpatient study. Clin Ther, 2003;25:1123-41 
  20. Sindrup S. H., Andersen  G., Madsen  C., et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, doubleblind, controlled trial. Pain, 1999;83:85-90 
  21. Warner T. D., Vojnovic I., Giuliano F., et al. Cyclooxygenases 1,2, and 3 and the production of prostaglandin 12: investigating the activities of acetaminophen and cyclooxygenase 2-selective inhibitors in rat tissues. J Pharmacol Exp Ther, 2004;310:642-7 

Источник: Журнал неврологии и психиатрии, 2007 г., № 9,

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос