Сравнительная эффективность топирамата, вальпроата, габапентина и карбамазепина при лечении хронической ежедневной головной боли

Амелин А. В., Тарасова С. В., Соколов А. Ю., Тумелевич Б. Ч., Мятлева М. И., Ендальцева С. М., Туманова Г. Н. Кафедра неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Центр лечения боли Самарской областной клинической бол

Хронические ежедневные головные боли (ХЕГБ) представляют собой группу гетерогенных цефалгий, объединенных основным клиническим признаком — частыми головными болями, возникающими более 15 дней в месяц [5,7,13]. Основными причинами развития ХЕГБ являются хроническая мигрень и хроническая головная боль напряжения [1,3,4,6,8,11]. Органические причины ХЕГБ встречаются не более чем в 10% случаев и представлены в основном цервикогенными, посттравматическими головными болями, цефалгиями, развивающимися вследствие изменения внутричерепного давления [6,8,11]. В 50%-80% случаев у больных с ХЕГБ выявляется злоупотребление (абузус) анальгетиками, триптанами, комбинированными препаратами, а тревожные и депрессивные расстройства наблюдаются у 90% больных [9,10]. Фармакотерапия хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ) представляет сложную клиническую проблему, поскольку патогенез хронификации головных болей мало изучен, а сопутствующие абузусный фактор и возникающие психические расстройства усложняют лечение этих больных. Основными целями терапии этой категории пациентов являются отказ от анальгетиков, уменьшение частоты приступов головных болей и коррекция сопутствующих психических расстройств.

Среди препаратов рекомендуемых сегодня для лечения ХЕГБ антиконвульсанты называются средствами первого выбора [1,2,12,14]. Однако механизм их действия при ХЕГБ не ясен [10]. Высказывается предположение, что эффективность антиконвульсантов при хронических болях обусловлена их способностью уменьшать явления периферической и центральной сенситизации, имеющих ключевое значение для хронификации боли [3,7,8,11]. Целью нашего исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности антконвульсантов топирамата, вальпроата, габапентина, и карбамазепина при лечении ХЕГБ.

Пациенты и методы

В период времени с сентября 2003 по июнь 2006 года в Санкт-Петербурге и Самаре было обследовано 336 пациентов страдающих ХЕГБ (табл.1). Для исключения органической природы ХЕГБ больные тщательно обследовались. Всем проведены МРТ головного мозга, МР ангиография, рентгенография шейного отдела позвоночника, кранио-вертебральной области, УЗДГ брахиоцефальных сосудов, ЭЭГ, нейроортопедические методики. Для оценки сопутствующих психоэмоциональных расстройств использовалась Госпитальная Шкала Тревоги и Депрессии. Качество жизни исследовалось с помощью специального опросника, разработанного для пациентов с головной болью. После всестороннего обследования в исследование были включены 286 (85%) пациентов без признаков вторичных, синдромальных головных болей. Конечными точками оценки эффективности лечения выбраны индекс головной боли (ежемесячно регистрируемое число дней с головной болью - средняя интенсивность головной боли - продолжительность головной боли в часах -28), и количество пациентов, у которых число ежемесячных головных болей уменьшилось на 50% и более. Вторичными точками являлись, число приступов головной боли продолжительностью более 4 часов, индекс нарушения повседневной активности, количество принимаемых ежемесячно анальгетиков и триптанов, показатели шкал депрессии, тревоги и качества жизни. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS версия 12.1.

Методом случайного распределения («методика конвертов») пациенты были разделены на четыре группы. Лечение антиконвульсантами начиналось в минимальной дозе с последующим её титрованием каждую неделю до индивидуально максимальной и хорошо переносимой. «Целевая доза» вальпроата колебалась от 500 до 1500 мг/сутки, габапентина от 900 до 3600 мг/сут, карбамазепина от 200 до 600 мг/сут, топирамата от 50 до 200 мг/сут. Использована схема простого открытого сравнительного исследования в параллельных группах. Продолжительность лечения составила 12 недель. Контроль терапии осуществлялся во время личных визитов и по телефону каждые 2 недели, финальный визит назначался через 4 недели после окончания курса лечения. За пациентами сохранялось право отказаться от назначенного лечения в любое время, после согласования с исследователем. Купирование приступа головных болей осуществлялось с помощью НПВП пролонгированного действия (ибупрофен, диклофенак) или одним из триптанов (суматриптан, золмитриптан, элетриптан).

Результаты

Диагноз хронической мигрени (ХМ) и хронической головной боли напряжения (ХГБН) был поставлен 144 (50,3%) и 100 (35,0%) больным, соответственно, на основе диагностических критериев Международного Общества Головной Боли (IHS 2004) [14]. В 42 (14,7%) случаях ХЕГБ была представлена сочетанием мигрени с головной болью напряжения (СГБ). Злоупотребление анальгетиками выявлено у 194 (67,8%) больных. У 203 (70,9%) пациентов диагностированы симптомы тревоги и депрессии легкой и средней степени выраженности. Полный курс лечения закончили 180 (62,9%) пациентов. ХМ была у 84 (46,7%) больных, ХГБН у 63 (35%) больных, СГБ у 33 (18,3%) больных. Пятьдесят два пациента (72,2%) принимали топирамат, 48 (66,6%) — габапентин, 42 (58,3%) — вальпроат-депо, 38 (54,2%) — карбамазепин — депо. Топирамат отличался лучшей, по сравнению с другими антиконвульсантами, переносимостью. Статистически достоверные различия получены между пациентами принимавшими топирамат и карбамазепин (Р= 0,036, RR=1.33 95%CI: 1.027-1.72; OR=2.18 95%CI: 1.089-4.401). Титрование дозы антиконвульсантов проводилось каждую неделю. К концу первых 4 недель средняя суточная доза вальпроата была равна 773, 8 мг, габапентина — 1300 мг, топирамата — 94,2 мг, карбамазепина — 328,9 мг, к концу лечения средняя суточная доза вальпроата выросла до 1309,5 мг, габапентина 2656,2 мг, топирамата — 113,4 мг, карбамазепина — 471,0 мг.

Большинство больных с ХЕГБ (152 человека) представлено женщинами, их доля составила 84,4%. Средний возраст больных был равен 40,4 годам (SD 11,7; median 41,49; range 19-65). Основные характеристики и типы головной боли в сравниваемых группах достоверно не отличались. Отмена абузусного анальгетика и триптана проведена амбулаторно 73 больным, для 28 человек понадобилась госпитализация. К концу лечения полностью отказаться от анальгетиков смогли только 37 (36,6%) человек. У 64 (63,4%) больных частота использования анальгетиков и триптанов снизилась до 2 дней в неделю, у 89 (88,1%) больных суточная доза препаратов была снижена более чем вдвое, а у 98 (97%) больных комбинированные анальгетики, содержащие барбитураты, кодеин и кофеин, удалось заменить пролонгированными НПВС или триптанами (суматриптан, элетриптан, золмитриптан). В результате отмены или значительного снижения дозы абузусного препарата симптомы лекарственно индуцированной головной боли исчезли в течение 4-8 недель и «проявились» клинические черты первичной цефалгии. Исследованные антиконвульсанты с одинаковой степенью эффективности облегчали процесс отмены анальгетика, и нам не удалось выявить статистически достоверных преимуществ одного из них.

Антиконвульсанты проявили высокую эффективность при лечении ХЕГБ. Однако через 4 недели лечения индекс головной боли достоверно уменьшился только у пациентов, принимавших топирамат. Через 8 и 12 недель эта конечная точка оценки эффективности лечения достоверно уменьшилась по сравнению с исходным периодом во всех сравниваемых группах. Однако статистически значимых различий эффективности антиконвульсантов в этот период получено не было. Заключительный визит показал, что индекс головной боли через 4 недели после прекращения лечения оставался достоверно сниженным, по сравнению с исходным периодом во всех группах, но межгрупповые различия выявили преимущество топирамата, по сравнению с карбамазепином (табл. 1 — см. ниже).

Сокращение ежемесячного количества дней с головной болью на 50 % и более, по сравнению с исходным периодом, выявлено у 35 (67,3%) пациентов принимавших топирамат, у 25 (59,5%) принимавших вальпроат натрия, 30 (62,5%) принимавших габапентин и у 22 (57,9%) — карбамазепин. Следует отметить, что эффективность антиконвульсантов была высока у больных с явлениями аллодинии, развивающейся во время головной боли. Их доля среди всех больных с положительными результатами лечения составляла примерно половину во всех группах (рис. 1). Интенсивность головной боли, и длительность приступа достоверно уменьшались к концу 4 недели терапии антиконвульсантами, но ежемесячное число дней с головной болью сокращалось только через 5-8 недель от начала лечения (рис 2). Результаты нашего исследования свидетельствуют, что антиконвульсанты проявляли различную эффективность при разных типах хронических цефалгий. Наиболее эффективным этот класс препаратов оказался у пациентов с ХМ. Так количество пациентов, у которых ежемесячное число дней головной боли уменьшилось вдвое и больше, было достоверным большим в группе ХМ, по сравнению с СГБ и ХГБН (табл. 2 — см. ниже). Курс проведенного лечения положительно отразился на показателях качества жизни пациентов. Достоверное повышение индекса зарегистрировано во всех группах пациентов. Через 3 месяца применения антиконвульсантов показатели шкалы тревоги достоверно снизились во всех группах, но шкала депрессии изменилась незначительно и недостоверно (табл. 3 — см. ниже). Подавляющее большинство пациентов закончивших 12 недельный курс лечения хорошо перенесли антиконвульсанты. Предъявляемые ими жалобы не носили выраженного характера, и не стали поводом для отмены препаратов. Большинство побочных эффектов возникали в начале лечения и исчезали самостоятельно через 7- 10 дней или после уменьшения дозы антиконвульсанта. Характер побочных эффектов и частота их возникновения представлены в табл. 4 (см. ниже).

Рис.1. Количество больных с положительными результатами лечения ХЕГБ антиконвульсантами. Светлые столбцы на диаграмме — общее количество больных, у которых количество дней с головной болью после лечения снизилось на 50% и более. Темные столбцы — больные с аллодинией, развивающейся во время приступа головной боли.

Рис 2. Динамика частоты головной боли во время лечения ХЕГБ антиконвульсантами Р00,001 для всех антиконвульсантов.

 Обсуждение

Результаты нашего исследования являются подтверждением высокой эффективности антиконвульсантов при лечении некоторых первичных форм хронических головных болей. Ранее проведенные испытания этого класса препаратов были посвящены в основном профилактике частых приступов мигрени, и лишь небольшое число рандомизированных и, по большей части, открытых исследований изучали их эффективность при хронических ежедневных головных болях [7,12,13,15,16,17]. Нами установлено, что исследованные антиконвульсанты более эффективны при лечении ХМ (трансформированной мигрени), нежели ХГБН или СГБ. Мы впервые показали, что новый антиконвульсант топирамат эффективен при лечении не только мигрени, но и ХГБН и СГБ. Индекс головной боли, как конечная точка оценки эффективности лечения, быстрее всего уменьшался в группе больных, лечившихся топираматом, и к заключительному визиту он был в этой группе больных достоверно более низким, чем у пациентов лечившихся карбамазепином. Наши данные свидетельствуют о некотором преимуществе топирамата (67,3% больных) и габапентина (62,5% больных) перед вальпроатом (59,5% больных) и карбамазепином (57,9% больных). Исследованные антиконвульсанты были эффективны в отношении всех вторичных точек оценки лечения.

Интенсивность и продолжительность приступа головной боли достоверно снижались через месяц лечения антиконвульсантами, однако, количество дней с головной болью достоверно уменьшилось только к концу второго месяца. Профилактическое назначение антиконвульсантов позволило вдвое уменьшить суточную дозу анальгетиков у половины больных с лекарственной головной болью. У двух третей пациентов удалось заменить комбинированные препараты, содержащие кодеин, кофеин и барбитураты, на простые анальгетики или НПВС с пролонгированным действием. В двадцати процентах случаев мы добились полной отмены анальгетиков. Статистически недостоверное уменьшение симптомов депрессии, достигнутое лишь через 12 недель лечения аниконвульсантами, показывает, что этот класс препаратов не может обеспечить контроля над этой часто сопутствующей ХЕГБ патологией.

Механизмы действия антиконвульсантов при ХЕГБ остаются, по-прежнему, мало изученными. Предполагается, что в основе позитивного действия антиконвульсантов при головной боли лежат механизмы, которые определяют их высокую эффективность при лечении нейропатических болевых синдромов [2,5]. Однако экспериментальные и клинические данные, убедительно подтверждающие единство механизмов развития нейропатической боли и хронической мигрени или хронической головной боли напряжения пока отсутствуют. В то же время, для клинической картины хронических нейропатических болевых синдромов и мигрени характерна аллодиния, свидетельствующая о развитии у больного явления центральной сенситизации, процесса лежащего в основе не только гипералгизии, но и хронификации различных видов боли. Эффективная профилактика частых приступов головной боли способствует предупреждению центральной сенситизации и трансформации цефалгии в хроническую форму. В нашем исследовании антиконвульсанты проявляли особенно высокую эффективность у больных с аллодинией, развивающейся во время приступа головной боли. Позитивные результаты лечения (сокращение дней с головной болью более чем на 50%) у этой категории больных регистрировались в 85-100% случаев во всех сравниваемых группах. В то же время, среди всех пациентов с ХЕГБ доля больных с аллодинией не превышала 30-35%. Таким образом, наличие симптома аллодинии во время во время приступа головной боли у пациентов с ХЕГБ может является предиктором высокой эффективности антиконвульсантов.

Ряд экспериментальных данных свидетельствуют, что профилактическое действие антиконвульсантов при ХЕГБ может быть связано с ингибированием натриевых и высоко вольтажных кальциевых каналов нейронов. Антиконвульсанты способны уменьшать периферическую и центральную сенситизацию, имеющую огромное значение в механизмах хронификации боли. Топирамат ингибирует синтез возбуждающей аминокислоты глутамата и проявляет свойства анатагониста NMDA рецепторов. В 2003 году Starer  R. G. и Goadsby P. J. показали, что топирамат модулирует активность тригеминоваскулярной системы, и тем самым может препятствовать развитию не только приступа мигрени, но и других цефалгий. На сегодняшний день не ясно, какой из этих механизмов или их сочетание является наиболее важным для успешного лечения хронической мигрени и других ХЕГБ.

Таким образом, данные нашего клинического сравнительного исследования подтверждают эффективность антиконвульсантов при лечении ХЕГБ. Определенно новыми следует признать результаты, свидетельствующие об эффективности топирамата, при разных видах ХЕГБ. Эффективность, спектр и частота побочных эффектов топирамата позволяют предположить, что этот новый антиконвульсант может стать одним из препаратов первого выбора при лечении больных с ХЕГБ.

Таблица 1. Сравнительная динамика индекса головной боли при лечении антиконвульсантами

Этап лечения Топирамат
(n=52)
Вальпроат
(n=42)
Габапентин
(n=48)
Карбамазепин
(n=38)
Между группами Р
Исходно          
Mean 2.6 2.6 2.7 2.8 0.9921
SD 2.8 2.6 2.8 2.4  
Median 2.0 1.9 1.6 2.0  
Minimum-Maximum 0.0-16.7 0.0- 16.7 0.0-15.6 0.0-11.8  
1-4 неделя          
Mean 1.7 1.8 1.7 2.1
SD 1.4 2.2 1.6 1.9  
Median 1.2 1.2 1.2 1.5  
Minimum-Maximum 0.0-8.3 0.0-14.5 0.2-10.2 0.0-9.9  
Р(исходно — 4 неделя) 0.0352 0.1431 0.0596 0.2090  
5-8 неделя          
Mean 1.1 1.2 1.4 1.8 0.1028
SD 1.0 1.2 1.3 1.7  
Median 1.0 1.0 1.0 1.0  
Minimum-Maximum 0.0-6.2 0.0-7.8 0.0-7.8 0.0-8.0  
Р (исходно — 8 неделя) 0.0005 0.0030 0.0055 0.0559  
9-12 неделя          
Mean 1.1 1.1 1.3 1.7 0.0901
SD 1.0 1.0 1.2 1.30  
Median 1.0 1.0 1.0 1.35  
Minimum-Maximum 0.0-6.2 0.0-6.9 0.0-6.2 0.0-5.9  
Р(исходно — 12 недель) 0.0003 0.0011 0.0024 0.0167  
4 недели после лечения          
Mean 1.1 1.2 1.3 1.9** 0.0152 
топамакс-карбамазепин
SD 1.0 1.0 1.0 1.4  
Median 1.0 1.0 1.0 1.5  
Minimum-Maximum 0.0-6.4 0.2-6.4 0.0-7.4 6.3  
Р (исходно — 4 недели после лечения) 0.0003 0.0027 0.0026 0.0494  

    *ANOVA

    **Tukey-Kramer Multiple Comparisons Test q=4.485, P<0.01

Таблица 2. Эффективность антиконвульсантов при разных типах хронических головных болей

Процент уменьшения дней с головной болью/месяц, N  СГБ
(n=33)
ХМ 
(n=84)
ХГБН
(n=63)
5 15  16
5-49  6 5 10
50-75 16  34  18 
76-99 
100 4 22  13
Положительный результат#, % 66,7* 76,1  58,7**

Примечания: СГБ — смешанная головная боль, ХМ — хроническая мигрень, ХГБН — хроническая головная боль напряжения.

    #Уменьшение дней головной боли на 50% и более в месяц.

    *Различия между СГБ и ХМ, Фишер тест Р=0.3531

    **Различия между ХМ и ГБН, Фишер тест Р=0.0310

Таблица 3. Динамика показателей Госпитальной Шкалы Тревоги и Депрессии на фоне лечения антиконвульсантами

  Шкала тревоги Шкала депрессии
Топирамат (n=52) до 10.51  10.05 
после 9.28  9.76 
р  0.01 0.48 
Вальпроат (n=42) до  10.61  9.95
после 9.33  9.59 
р  0.01  0.41 
Габапентин (n=48) до 10.60  9.81 
после 9.37  9.60
р  0.01  0.74 
Карбамазепин (n=38) до 9.63  9.42 
после 8.47 9.05 
р  0.03  0.47

Примечания:

    цифры в таблице — баллы Госпитальной Шкалы Тревоги и Депрессии

    P — достоверность различий по Mann-Whitney Test

Таблица 4. Побочные эффекты и частота их возникновения у пациентов, закончивших полный курс лечения антиконвульсантами

Побочный эффект Топирамат
(n=52)
Вальпроат
(n=42)
Габапентин
(n=48)
Карбамазепин
(n=38)
Астения 8 (15,4%) 7 (16,7%) 9 (18,8%) 10 (26,3%)
Сонливость 6 (11,5%) 7 (16,7%) 7 (14,6%) 12 (31,6%)
Тремор 1 (1,9%) 12 (28,6%) 2 (4,2%) 4 (10,5%)
Атаксия 4 (7,6%) 10 (23,8%) 8 (16,7%) 9 (23,7%)
Мышечная слабость 5 (9,6%) 8 (19,0%) 6 (12,5%) 7 (18,4%)
Парестезии 14 (26,9%) 6 (14,3%) 2 (4,2%) 2 (5,3%)
Увеличение массы тела 11 (26,2%) 6 (12,5%)
Уменьшение массы тела 9 (17,3%)
Повышение печеночных трасаминаз 9 (21,4%) 4 (10,5%)

Примечание: цифры — абсолютное и процентное количество пациентов

Список литературы

  1. Амелин А. В., Игнатов Ю. Д., Скоромец А. А. Мигрень. Патогенез, клиника, и лечение. Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2001; 200 С. 
  2. Данилов А. Б. Нейропатическая боль. М. Нейромедиа, 2003; 60С
  3. Жулев Н. М., Пустозеров В. Г., Полякова Л. А., Жулев С. Н. Цефалгии. Головная боль. Санкт-Петербург. Издательский дом СПбМАПО. 2005; 135 С. 
  4. Табеева Г. Р., Вейн А. М. Хроническая ежедневная головная боль. Consilium mtdicum; 1999;1(2):66-72.
  5. Яхно Н. Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических неврогенных болевых синдромов. В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике (ред. А. М. Вейн, С. Н. Мосолов). Медицинское информационное агенство, 1994. 36 с. 
  6. Яхно Н. Н., Парфенов В. А., Алексеев В. В. Головная боль. «Справочное руководство для врачей «Р-ВРАЧ». Серия Нозология. Москва 2000; 150 с. 
  7. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:965-973.
  8. Castillo J, Munoz J, Guitera V, Pascual J. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999;39:190-196.
  9. Colas R, Munoz P, Temprano R, Gomez C, Pascual J. Chronic daily headache with analgesic overuse: epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004;62:1338-1342.
  10. D’Amico D., Usai S., Grazzi L., et al. Quality of life and disability in primary chronic daily headache. Neurol Sci 2003;24: Suppl 2: S97-S100.
  11. Dodick D. W. Chronic daily headache. N Engl J Med 2006;354(8):884 
  12. Freitag F. G., Collins S. D., Carlson H. A., et al. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis. Neurology 2002;58:1652-1659.
  13. Freitag F. G., Diamond S., Diamond M. L., Urban G. J. Divalproex in the long-term treatment of chronic daily headache. Headache 2001;41:271-278.
  14. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004;24: Suppl 1:1-160.
  15. Silberstein S. D., Neto W., Schmitt J., et al. Topiramate in migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004;61:490-495.
  16. Silvestrini M., Bartolini M., Coccia M., Baruffaldi R., Taffi R., Provinciali L. Topiramate in the treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003;23:820-824.
  17. Spira P. J., Beran R. G. Gabapentin in the prophylaxis of chronic daily headache: a randomized, placebo-controlled study. Neurology 2003;61:1753-1759.
  18. Diener H. C., May A. New aspects of migrain pathophysiology: lessons learned from positron emission tomography. Current Opinion in Nerology. 1996;9:199-201 

 

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос