Лечение хронического болевого синдрома в ревматологии

Н.В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор, ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Боль является наиболее распространенным симптомом, заставляющим пациента обращаться к врачу. В различные периоды жизни боль, возникающая в связи с поражением компонентов опорно-двигательного аппарата, встречается у 20-45% населения земного шара, причем чаще у женщин и в старших возрастных группах [1]. Хронический характер болевого синдрома большинства ревматических заболеваний обусловлен развитием воспаления в синовиальной оболочке суставов из-за гиперпродукции большого количества провоспалительных агентов, модуляцией функции иммунокомпетентных клеток и их пролиферацией, деструктивным действием протеаз [2]. Даже остеоартроз (ОА) — заболевание, которое принято относить к дегенеративным поражениям суставов, также характеризуется развитием синовита и является показанием для назначения препаратов, купирующих воспалительный процесс. Болевой синдром неизбежно сопутствует воспалению в суставе, хотя его интенсивность не всегда коррелирует с выраженностью воспаления.

Ревматологические заболевания опорно-двигательного аппарата можно разделить на несколько групп (см. рис. 1, табл. 1, табл. 2).

Рисунок 1. Дифференциальный диагноз болевого синдрома в ревматологии

Наиболее сложными в плане лечения являются хронические артриты, к которым относят ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилоартрит, или болезнь Бехтерева (АС), и псориатическую артропатию (ПсА). Эти заболевания характеризуются многолетним персистированием активности воспаления, что приводит к развитию деструктивных процессов в суставах и постепенной утрате функции опорно-двигательного аппарата. Лечение хронических артритов требует комплексной противовоспалительной терапии. Необходимо, во-первых, снизить интенсивность боли в суставах и облегчить состояние больного и, во-вторых, замедлить прогрессирование необратимых анатомических изменений в суставах.

Все противовоспалительные средства делятся на две большие группы:

  • симптоматические препараты быстрого действия — нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты;
  • медленно действующие (или базисные) средства.

Успех противовоспалительной терапии зависит от того, насколько быстро после дебюта заболевания ставится правильный диагноз и назначается адекватная антиревматическая терапия. При появлении первых признаков суставного воспаления: боль при движении и в покое, утренняя скованность, изменение конфигурации сустава за счет припухлости, уменьшение подвижности суставов — немедленно следует начинать противовоспалительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Таблица 1. Классификация артропатий (2)

Тип артрита Этиология Микробы/антигены в полости сустава Нозология
Инфекционный Стафилококк, стрептококк, нейссерия и т.д. Да Септический артрит
Парапостинфекционный Менингококк, вирусы краснухи, гепатита В Да Параартрит, вирусный артрит
Реактивный А-стрептококк, йенсиния, хламидия , микоплазмы, клебсиелла, бореллиа... Нет Орл, с-м Рейтера, лайм-болезнь
Хронический олигополиартрит Инфекция — ? Нет РА, СКВ, серонегативные спондилоартропатии

Таблица 2. Классификация артропатий (2)

Тип артрита Провоцирующие факторы Кристаллы в синовиальной жидкости Нозология
Кристаллический Диетические, физ. нагрузка Да Подагра, хондрокальциноз
Дегенеративный Ожирение, генетические Нет Гемартроз, синовит
Посттравматический Травма Нет Гемартроз, синовит

Глюкокортикостероиды (ГКС) до установления нозологического диагноза не применяются. Как видно из таблицы 1, существует большая группа артропатий, связанных с инфекцией, когда применение ГКС может усугубить течение инфекционного заболевания, а в случае бактериальной инфекции привести к генерализации инфекционного процесса. Откладывать же противовоспалительную терапию нестероидными средствами не следует. Известно, что эффективность такой терапии выше, если лечение начато в первые дни и недели от момента развития артрита. К сожалению, врачи нередко назначают противовоспалительные средства уже после окончания обследования, которое может затянуться на недели и месяцы. Согласно недавно опубликованным результатам когортовых исследований, с момента заболевания и до установления диагноза терапевтом проходит в среднем 18 недель [3]; при своевременном направлении больного к специалисту-ревматологу этот срок сокращается до двух недель [2].

Рисунок 2. Механизм действия НПВП

На рисунке 2 представлены показания, требующие немедленной консультации у ревматолога [4]. Задержка с установлением диагноза и, соответственно, с началом лечения воспалительного процесса приводит к хронизации последнего, а также способствует развитию тревоги и депрессии. Известно, что тревожно-депрессивные состояния вызывают снижение болевых порогов (изменение восприятия боли), связанное с гиперэкспрессией субстанции Р, изменение обмена серотонина и т.п.

НПВП — препараты, чрезвычайно широко применяемые в медицине. По механизму действия они разделяются на две большие группы. «Классические» НПВП (ибупрофен, диклофенак, пироксикам, индометацин и т.д.) приводят к уменьшению продукции простагландинов (ПГ), отвечающих как за физиологически значимые функции — ЦОГ-1 зависимый эффект, так и участвующих в формировании воспаления — ЦОГ-2 зависимый эффект (см. рис. 3).

Рисунок 3. Риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при использовании противовоспалительных средств

Известно, что длительный прием препаратов этой группы ассоциируется с развитием побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (язвенно-эрозивный процесс), почек (уменьшение экскреции натрия, отрицательное воздействие при длительном применении на интерстиций почек), бронхов (бронхоспазм), ухудшает микроциркуляцию и снижает агрегацию тромбоцитов. Кроме того, имеются сведения, что частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (язв слизистой желудка и 12-перстной кишки, кровотечений) на фоне приема НПВП выше у больных с поражением опорно-двигательного аппарата, чем у страдающих иными видами хронической боли [5].

Выбор НПВП зависит от риска развития осложнений, возраста пациента и нозологической формы. Так, при ОА, то есть у лиц преимущественно пожилого возраста, нежелательно применение классических НПВП, особенно с большим периодом полураспада, в первую очередь пироксикама, а также производных индол/инденуксусной кислоты (индометацина, метиндола) в связи с доказанным отрицательным влиянием их на состояние хряща. Применение НПВП при ОА оправдано только при наличии синовита (то есть при воспалительном типе боли) и в невысоких дозах у пациентов, не имеющих факторов риска желудочно-кишечных осложнений. Предпочтительнее у этой группы больных использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2 (например, Целебрекс).

У больных РА при выраженной активности заболевания используются оптимальные терапевтические дозы НПВП — 400-600 мг/сутки целекоксиба, 150-200 мг/сутки диклофенака, 1200-3200 мг/сутки ибупрофена, 200-300 мг/сутки кетонала и т.д. Изменить течение РА эти препараты не способны, поэтому их практически всегда применяют в сочетании с препаратами базисного воздействия — метотрексатом, азатиоприном, тауредоном, циклофосфаном и т.д., хотя это может увеличивать риск развития побочных реакций.

Факторами риска развития побочных эффектов НПВП являются:

  • патология ЖКТ в анамнезе (связанная и не связанная с приемом НПВП);
  • пожилой возраст;
  • сопутствующие заболевания — артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность;
  • прием высоких доз НПВП;
  • прием нескольких НПВП;
  • сочетанный прием НПВП и кортикостероидов, непрямых антикоагулянтов, аспирина, метотрексата, циклоспорина А, парацетамола.

Важно отметить, что риск развития осложнений ЖКТ нарастает при сочетанном применении НПВП и аспирина в 8,2 раза, НПВП и ГКС в 8,5 раз, высоких доз НПВП и аспирина в 13,3 раза, НПВП и парацетамола в 16,6 раза, при сочетании разных НПВП риск желудочно-кишечных осложнений возрастает в 18 раз (см. рис. 4).

Рисунок 4. Влияние на почки у пациентов пожилого возраста СКФ: средние изменения по сравнению с исходным уровнем

Препараты с преимущественным подавлением ЦОГ-2 (мовалис, Нимесулид) прочно вошли в практику клиницистов, поскольку позволяют уменьшить частоту поражения слизистой ЖКТ и лечить больных с неблагоприятным язвенным анамнезом, с начальной и даже умеренной стадией почечной недостаточности без уменьшения суточной дозы.

Препаратами нового поколения являются специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), позволяющие проводить адекватную терапию у больных с факторами риска развития побочных эффектов.

Многочисленные контролируемые клинические испытания показали эффективность целекоксиба (целебрекса) в лечении основных заболеваний суставов — ОА и РА. Анальгетический и противовоспалительный эффект целебрекса в дозах 100-400 мг в сутки оказался таким же, как при использовании 1000 мг/с напроксена или 150 мг/с диклофенака. При этом частота поражения слизистой желудочно-кишечного тракта, по данным ЭГДС, была сопоставимой с плацебо, независимо от суточной дозы целебрекса (около 4%), и достоверно (p<0,001) ниже, чем при применении неселективных НПВП (около 25% при приеме напроксена и около 15% — диклофенака). Если же сравнить частоту язвообразования при приеме целебрекса и неселективных НПВП у больных негативных по Helicobacter pylori, то она составляет соответственно 1 и 10%.

Все неселективные НПВП оказывают негативное влияние на почки: поражение интерстиция, уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), иногда развитие папиллярного некроза. Иммуногистохимические исследования показали, что ЦОГ-2 отсутствует в macula densa. Возможность влияния целебрекса на фильтрационную функцию почек была исследована у здоровых добровольцев в возрасте старше 65 лет. Одна группа получала 400 или 800 мг/с целебрекса в течение шести дней, затем в течение такого же времени 1000 мг/с напроксена. Вторая группа испытуемых первые шесть дней получала 1000 мг/с напроксена, а затем — целебрекс 400 или 800 мг/с. Как видно из рисунка 3, прием целебрекса не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), в отличие от приема неселективного препарата — напроксена. Хорошая переносимость была показана для целебрекса и в отношении печени, системы дыхания (см. табл. 3).

Однако отсутствие у ЦОГ-2 селективных препаратов влияния на агрегацию тромбоцитов вызвало целый ряд вопросов, а именно:

  • возрастает ли при применении ЦОГ-2 ингибиторов частота развития тромбозов?
  • увеличивается ли на фоне применения ЦОГ-2 ингибиторов риск развития инфарктов миокарда и инсультов?
  • возрастает ли частота развития и обостряется ли течение артериальной гипертензии (АГ) при использовании ЦОГ-2 селективных препаратов?
  • способно ли сочетанное использование ЦОГ-2 ингибиторов с низкими дозами аспирина нивелировать их желудочно-кишечную безопасность?

Теоретически нарастание тромбогенного риска коксибов может быть обусловлено их ингибицией ПГI2 («антитромбогенный» простагландин), относительным увеличением синтеза тромбоксана А2 («тромбогенный» простагландин) при применении у больных с ревматоидным артритом или системной красной волчанкой, то есть при наличии заболеваний, связанных с повышенным риском развития тромбозов. После того как были получены данные о том, что на фоне применения рофекоксиба риск сердечно-сосудистых заболеваний несколько возрастает [7], были проведены ряд дополнительных исследований, посвященных влиянию коксибов на функцию сердечно-сосудистой системы. Двойное слепое исследование с использованием целекоксиба (400 мг/сутки), или плацебо, показало, что у больных с ОА (средний возраст 53 года) и артериальной гипертензией (АГ) не было отмечено влияния целебрекса на уровень АГ, отличающегося от плацебо [8].

Таблица 4. Ассоциация инфаркта миокарда с приемом НПВП.

НПВП Относительный риск инфаркта миокарда
Без лечения 1,0
Напроксен 1,18
Ибупрофен 0,59
Диклофенак 1,76
Пироксикам 0,79
Целебрекс 0,7

В таблице 4 представлен сравнительный риск развития инфаркта миокарда при применении противовоспалительных средств, из чего видно, что применение целекоксиба не повышает риск развития этого заболевания. Было проведено также сравнительное исследование кардиоренальной безопасности целекоксиба и рофекоксиба, которое продемонстрировало достоверно меньшую частоту периферических отеков, повышения систолического и диастолического АД при назначении 200 мг/сутки целекоксиба по сравнению с приемом 25 мг/сутки рофекоксиба [9].

Тем не менее для профилактики тромботических осложнений у больных с артритами и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы селективные ингибиторы ЦОГ-2, в отличие от неселективных (напроксена, ибупрофена), требуют назначения кардиоаспирина (аспирин в дозе < 325 мг/сутки в специальной кишечнорастворимой оболочке для длительного приема). Сочетанное применение целекоксиба с низкими дозами аспирина у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями приводит к некоторому увеличению частоты язвообразования, хотя этот показатель все же оказывается достоверно более низким, чем при применении неселективных НПВП.

Таким образом, новый класс противовоспалительных препаратов продемонстрировал высокую эффективность в лечении воспалительных заболеваний суставов в сочетании с хорошей переносимостью у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, почек и кардиоваскулярной системы.

Литература

  1. Насонов Е. Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач, № 4, 2002, стр. 15-19.
  2. Scott D. «Text book of rheumatology», 1999.
  3. Scott D. L. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria // Arthr. Rheum, Vol.46, № 2, 2002. 286-290.
  4. Emery P., Breedveld F., Dougados M. et.al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis, 61, 290-297.
  5. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F. A. «Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases» Br.J.Rheum., 1992., Vol.31: 747-752.
  6. D. Solomon, R. Glynn, R. Levin, J. Avorn «Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction», Arch.Int.Med., 27, 2002, 1099-1103.
  7. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et.al. «Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis.» N. Engl.J.Med., 2000, 343: 1520-1528.
  8. White W.B., Kent J., Taylor A. et.al. «Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors» Hypertension, 2002, 39: 929-934.
  9. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et.al. «Cyclooxygenase-2-specific inhibitors and cardiorenal function: a randomised controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients.» Am. J. Ther., 2001, 8: 85-95.

Источник: Лечащий врач, 2003 г., № 1.

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос