Клиническая эффективность и переносимость различных НПВП при остеоартрозе с выраженным болевым синдромом

Е.А. Галушко, Е.Г. Зоткин, И.Г. Салихов, И.Б. Виноградова, Ш. Эрдес, ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва, СП МАПО, Санкт-Петербург, Казанский государственный медицинский университет, Казань, Ульяновская областная клиническая больница № 1, Ульяновск

Частота поражений опорно-двигательного аппарата в популяции чрезвычайно велика. По данным статистики заболевания суставов и позвоночника уверенно конкурируют по частоте с такими распространенными заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [1]. Ревматические заболевания служат причиной сильных болей в области суставов, ограничения подвижности, а при прогрессировании могут приводить к выраженной деформации суставов, с утратой их функции, снижением качества жизни и повседневной активности больных.

Наиболее распространенным заболеванием в этой группе является остеоартроз, представляющий собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов и характеризующийся хроническим прогрессирующим течением с периодическими обострениями и болевым синдромом различной степени выраженности. В лечении этого состояния наиболее широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2].

Как и у других НПВП, одним из основных механизмов действия кеторолака (Кеторола) является подавление синтеза простагландинов (ПГЕ) посредством ингибирования фермента циклооксигеназы. Простагландины имеют большое значение при развитии воспаления, боли и лихорадки. После открытия двух изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 стало ясно, что основную роль в борьбе с воспалением и болью играет блокада ЦОГ-2. Кеторол относится к «неселективным» ингибиторам ЦОГ, т.е. он практически одинаково подавляет активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Используется препарат в виде трометаминовой соли, которая, растворяясь в воде, легко расщепляется, высвобождая кеторолак.

В последнее время появилось много новых представителей из группы НПВП — высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, однако интерес к Кеторолу сохраняется в практической медицине и по сей день. Это связано с тем, что он является одним из наиболее мощных обезболивающих препаратов среди всех НПВП и по силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, однако он не действует на опиатные рецепторы, поэтому не вызывает побочных реакций со стороны ЦНС, угнетения дыхания и пареза гладкой мускулатуры. Поэтому Кеторол активно используется для купирования острого болевого синдрома в хирургии, онкологии, гинекологии, травматологии и в ургентных ситуациях [5,6]. В ревматологической практике Кеторол стал широко применяться в последние годы [7], предложена схема его использования при болях в спине. Поскольку, как и все НПВП, он не свободен от развития побочных реакций, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, его следует принимать только для кратковременного купирования выраженного болевого синдрома, сроком не более 5 дней.

Целью данной работы явилось изучение клинической эффективности и переносимости двух лекарственных форм Кеторола (таблетки и раствор для инъекций) у больных остеоартрозом (ОА) коленного сустава в открытом, контролируемом, рандомизированном, сравнительном исследовании с аналогичными формами диклофенака натрия.

Материалы и методы

Всего в исследовании приняло участие 109 больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов (по критериям R. Altman и соавт. [3]) в четырех ревматологических центрах РФ: Санкт-Петербург — 25 человек, Ульяновск — 26, Казань — 29, Москва — 29. Все больные были женского пола, средний возраст составлял 52,4±4,9 лет (разброс показателя по городам от 51,6 до 54,2; при попарном сравнении р>0,05).

Больные были разделены на две группы. В основную группу был включен 51 больной с гонартрозом, из которых 25 получали таблетированную форму Кеторола, а 26 — инъекционную форму этого же препарата. В контрольной группе, получающей диклофенак, было 58 больных: по 29 пациентов в зависимости от лекарственной формы препарата (таблетки и раствор для инъекций).

Схема исследования

Длительность терапии препаратом «Кеторол» составляла 5 дней. Во время первичного обследования (скрининг — визит 0) проводился клинический осмотр, забор крови для анализов (биохимические показатели функции почек и печени, общий анализ), отменялись ранее используемые НПВП (в течение 3 дней). Через 3 дня (визит 1) у больного оценивались критерии включения/исключения, проводилась рандомизация больных и в соответствии с ней выдавалась лекарственная форма одного из препаратов в следующей дозировке:

  • таблетированные формы: Кеторол по 1 табл. (10 мг) 2 раза в сутки или диклофенак по 1 табл. (50 мг) по 2 раза в сутки;
  • инъекционные формы: Кеторол по 1 мл — 30 мг однократно или диклофенак 3 мл — 75 мг однократно.

Обе инъекционные формы использовались только в течение первых 2 суток, далее больные переводились на таблетированные формы аналогичных препаратов.

Через 3 дня от начала приема препаратов (визит 2) оценивали краткосрочную переносимость и эффективность терапии, а на 6 день от начала приема (визит 3 — заключительный) проводилась окончательная оценка результатов и динамический контроль показателей качества жизни. Оценка эффективности осуществлялась как врачом, так и пациентом по следующим градациям: хорошая, удовлетворительная, нет эффекта. Также об эффективности препарата судили на основании динамики болевого синдрома, по изменению общего состояния здоровья по мнению пациента (СЗП) и врача (СЗВ), измеренных по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в мм, а также по опроснику WOMAK. Для анализа степени функциональной способности коленных суставов применялся альгофункциональный индекс Лейкена (индекс тяжести — ИТ) [4].

Оценка переносимости осуществлялась как врачом, так и пациентом по следующим критериям: хорошая (полное отсутствие клинических признаков развития побочных явлений на фоне приема препарата), удовлетворительная (наличие незначительных жалоб, не приводящих к отмене препарата) и неудовлетворительная (вынужденная отмена препарата вследствие побочных явлений). Побочные действия препарата оценивались как на основании клинических данных, так по изменению лабораторных показателей.

Критериями включения в исследование были: диагноз гонартроза по критериям Altman [3], женский пол, возраст пациентов от 40 до 60 лет, наличие болевого синдрома при движении в коленных суставах не менее 60 мм по ВАШ, а также неизменность терапии основного заболевания (хондропротекторы), если она была назначена не менее чем за 3 месяца до начала исследования.

Группы больных, принимающих кеторолак или диклофенак, существенно не различались по возрасту (50,9±8,8 и 51,2±10,9 года) и длительности заболевания ОА (5,9±3,8 и 6,8±4,3 года). В обеих группах были преимущественно больные со II рентгенологической стадией по Kellgren (47 и 48 больных соответственно, I стадия являлась критерием исключения). Индекс тяжести гонартроза также был сопоставим в обеих группах и составил в среднем 17,4±2,8 и 17,5±2,9 балла соответственно.

Сопутствующая патология в анамнезе распределилась следующим образом: в основной группе — гастрит у 16%, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии ремиссии у 6% и гипертоническая болезнь у 47% больных; в контрольной — 14%, 5% и 50% соответственно.

Не включались в исследование пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как неконтролируемая или злокачественная гипертония, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки в стадии обострения, а также имеющие выраженные нарушения функции печени и почек.

Для статистической обработки материала использовали методы описательной статистики.

Результаты

Все 109 больных закончили 9-дневное исследование. Оценка показателей краткосрочной эффективности проводимой терапии показала, что Кеторол не только не уступает диклофенаку в эффективности подавления боли при ОА, но и превосходит его по выраженности купирования болевого синдрома практически на 25-30% (рис.). При использовании Кеторола улучшение самочувствия больного, как по мнению самого пациента (СЗП), так и врача (СЗВ), было достоверно значимее, чем при приеме диклофенака. Также, в первую очередь вследствие более сильного подавления боли, на фоне терапии Кеторолом достоверно уменьшился альгофункциональный индекс Лейкена, отражающий степень функциональной способности коленного сустава.

Рис. Динамика показателей эффективности терапии в основной и контрольной группах (снижение от исходного уровня показателей, мм)

Суммарная оценка эффекта терапии представлена в табл. 1 и 2. Представленные различия между основной и контрольной группами были обусловлены достоверно более эффективным купированием болевого синдрома у больных, получающих таблетированную форму исследуемого лекарственного средства (ЛС).

Таблица 1. Выраженность болевого синдрома при использовании исследуемых лекарственных средств (ЛС)

Группы ЛС Число Оценка боли визит 1 Оценка боли визит 2 Оценка боли визит 3
Основная группа Кеторол — таблетки 25 75,4±12,4 54,9±11,7* 44,5±10,1**
Кеторол — инъекции 26 77,0±11,4 56,8±16,9 47,9±15,6
Контрольная группа Диклофенак — таблетки 29 78,4±13,1 63,1±14,1 54,0±14,7
Диклофенак — инъекции 29 72,8±9,2 58,1±12,6 52,8±14,7

    * р<0,05 между таблетируемыми формами ЛС на визитах 1 и 2

    ** р<0,05 между таблетируемыми формами ЛС на визитах 2 и 3

Как видно из табл. 1, выраженное уменьшение интенсивности боли наблюдалось уже ко второму визиту. Однако если инъекционные формы обоих ЛС практически одинаково уменьшали интенсивность боли в суставе (на 14–20 мм за первые 2 дня), то таблетированные формы Кеторола достоверно были более эффективны по этому показателю как после первых дней приема препарата, так и к концу исследования. При этом следует отметить, что пока диклофенак за 5 дней снижал интенсивность болевого синдрома на 20–30%, Кеторол — на 38–40%, т.е. был как минимум на 25% эффективнее. Та же тенденция наблюдается и при оценке других показателей эффективности терапии, что показывает табл. 2.

Таблица 2. Показатели эффективности терапии больных ОА

Динамика индекса тяжести гонартроза
Препарат Индекс тяжести визит 1 Индекс тяжести визит 3 % от первоначального
Кеторол — таблетки 17,2±3,3 12,9±2,7* 25
Кеторол — инъекции 17,8±2,7 13,4±3,1 25
Диклофенак — таблетки 17,8±2,9 15,1±3,1 15
Диклофенак — инъекции 16,9±2,8 13,9±3,3 18
Оценка общего состояния врачом
Препарат Визит 1 Визит 3 % от первоначального
Кеторол — таблетки 54,5±13,2 39,6±11,2* 23
Кеторол — инъекции 56,9±16,1 38,3±10,8 33
Диклофенак — таблетки 58,7±15,6 46,5±10,5 20
Диклофенак — инъекции 57,9±12,2 43,5±8 25
Состояние здоровья пациента — мнение больного
Препарат Визит 1 Визит 2 Визит 3
Кеторол — таблетки 63,2±16,3 51,7±13,8* 45,1±11,9**
Кеторол — инъекции 63,8±14,4 50,5±14,0 44,3±13,9
Диклофенак — таблетки 67,6±17,7 58,7±12,4 53,3±13,8
Диклофенак — инъекции 66,3±13,4 53,9±9,5 49,1±11,3

    * р<0,05 между таблетируемыми формами ЛС

    ** р<0,05 межлу таблетируемыми формами ЛС на визитах 2 и 3

Из табл. 2 также можно заметить, что обе формы Кеторола за период испытания снизили ИТ на 25% (за 100% приняты показатели при первом визите), диклофенак только на 15–18%. Примерно такая же картина наблюдалась и при оценке общего состояния больного врачом.

Важное значение при оценке эффективности лечения больных остеоартрозом имеет изучение динамики функциональных возможностей пациентов. Как было отмечено выше, к началу исследования индекс WOMAK был сопоставим в обеих группах больных и составил при таблетированных формах Кеторола — 59,9±13,8 и диклофенака — 55,0±16,1, а инъекционных — 62,7±17,2 и 57,1±17,5 соответственно. Однако анализ динамики индекса WOMAK показал, что к концу исследования процент улучшения при использовании обеих форм основного ЛС был значительно выше (31% при таблетированной и 33% при инъекционной), чем у препарата сравнения (18% и 6% соответственно).

Таблица 3. Эффективность и переносимость Кеторола и диклофенака у больных OA по мнению врача (%)

Кеторол (n=51) Эффективность терапии Диклофенак (n=58)
Инъекции Таблетки Таблетки Инъекции
62% 56% Хорошая 17% 36%
34% 35% Удовлетворительная 72% 57%
4% 9% Неудовлетворительная 11% 8%
    Переносимость терапии (визит 4)    
77% 84% Хорошая 34% 38%
19% 8% Удовлетворительная 62% 45%
4% 8% Неудовлетворительная 3% 17%

В табл. 3 показаны данные по эффективности и переносимости исследованных ЛС по мнению врача. Следует заметить, что хорошая эффективность по мнению врачей отмечалась уже в первые 3 дня применения Кеторола и была выявлена более чем у половины пациентов, в то время как при использовании диклофенака у 17% получавших таблетки и у 36% — инъекции. При попарном сравнении оказалось, что по мнению врачей эффективность таблетированной формы Кеторола достоверно выше (Ch2=10,1; p=0,006), чем у диклофенака, а эффективность инъекционных форм была сопоставима (χ2=3,32; p=0,18). Однако при анализе продолжительности анальгетического эффекта используемого препарата оказалось, что, несмотря на сопоставимую анальгетическую эффективность обоих лекарственных средств, средняя продолжительность действия инъекционной формы Кеторола в два раза дольше (p=0,003), чем аналогичный показатель у диклофенака, и составляет 426,3±153,2 минуты по сравнению с 288,3±173,1 мин. У таблетированных форм различий по продолжительности анальгетического эффекта выявлено не было (266,9±165,7 и 236,1±175,7 минуты соответственно, p>0,05). К концу исследования эффективность терапии, как по мнению самих врачей, так и пациентов, в большинстве случаев была хорошей в обеих группах.

Важным этапом любого исследования ЛС является оценка безопасности. В табл. 3 представлены также данные по переносимости исследованных ЛС по мнению врача. Следует отметить, что серьезных побочных явлений, которые могли бы привести к отмене исследуемых препаратов, отмечено не было, а хорошая и удовлетворительная краткосрочная переносимость превышала 90% при обоих препаратах.

В то же время следует отметить, что у 18 больных (у 6 при использовании Кеторола (5 — таблетки; 1 — инъекции) и у 12 — при использовании диклофенака (4 — таблетки; 8 — инъекции)) были зафиксированы незначительные побочные явления, расцененные врачом как имеющие сомнительную связь с приемом исследуемого препарата и не потребовавшие отмены препарата или назначения дополнительной терапии. В основном преобладали жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — на диспепсию и боли в эпигастрии у 5 больных, принимавших Кеторол (в анамнезе у всех отсутствовала язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки), и у 10 больных, получавших диклофенак. В одном случае при использовании таблетированной формы Кеторола наблюдалось обострение аллергического ринита, а в двух случаях при приеме инъекционной формы диклофенака зарегистрировано повышение АД.

Для оценки безопасности препарата у всех больных определяли уровни ферментов печени (АЛТ, АСТ), креатинина и гемоглобина (Нв) в крови. Оценка показателей проводилась при первичном осмотре и через 5 дней от начала приема препарата. Уровни вышеперечисленных лабораторных показателей достоверно не изменились и оставались в норме в течение всего исследования, что косвенно указывает на отсутствие побочного действия препарата «Кеторол» на функцию почек, печени и кровь.

Заключение

Таким образом, наши данные, полученные на больных остеоартрозом коленного сустава с выраженным болевым синдромом, подтверждают мнение, что кратковременный прием Кеторола, хорошо переносится больными и редко вызывает побочные явления, что сопоставимо с применением «золотого стандарта в ревматологии» — диклофенака.

Представленные результаты показывают, что анальгетическая эффективность «Кеторола» у больных ОА хорошая и краткосрочное использование данного ЛС при интенсивных болях у больных гонартрозом приводит к более выраженному улучшению самочувствия, чем диклофенак.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Источник: Лечащий врач, 2008 г., № 4.

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос