Сравнительная эффективность и переносимость комбинированного препарата, содержащего 325 мг ацетаминофена и 37,5 мг трамадола, и монопрепарата трамадола (50 мг)

Серж Перро, Дирк Краузе, Филипп Крозье, Клод Наим

Сравнительная эффективность и переносимость комбинированного препарата, содержащего 325 мг ацетаминофена и 37,5 мг трамадола, и монопрепарата трамадола (50 мг) в лечении подострых болей в пояснице: результаты 10-дневного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах

Введение

Внезапные боли в пояснице — одна из наиболее частых причин обращения к врачам общей практики [1-3]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в США, более 70% населения хотя бы раз в жизни испытывают приступ таких болей [4,5]. Поэтому боли в пояснице остаются одной из наиболее частых причин заболеваемости и нетрудоспособности [6]. Еще в 1990-х гг. затраты на их диагностику и лечение в США превышали 23 млрд. $ [7], а непрямые затраты, как полагают, в 5-10 раз больше [8-10].

Несмотря на высокую распространенность болей в пояснице, выявить их этиологию достаточно сложно, и установить причину таких болей удается лишь в 15-20% случаев [7,11]. Хотя боли в пояснице могут купироваться самостоятельно [11] и спонтанно регрессировать вне зависимости от проводимого лечения, у многих пациентов они рецидивируют, что сопровождается стойким ограничением трудоспособности [12]. Поэтому неудивительно, что эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) придают большое значение подострым болям в пояснице, как промежуточному этапу на пути к хроническому болевому синдрому [6]. В документах Инициативы ВОЗ проанализированы результаты самых современных исследований по стандартизации подходов к тактике ведения пациентов с такими болями; они указывают на необходимость внимательно отнестись к этой проблеме [6].

За последнее десятилетие было разработано множество внедренных в разных странах руководств по диагностике и лечению болей в пояснице [13-15], основополагающим принципом которых является ранняя активизация пациента. Однако большинство специалистов в этой области склоняются к мнению, что залогом успешного лечения служит прежде всего обезболивание, которое достигается за счет использования комбинированной терапии, что повышает эффективность анальгетиков и снижает их токсичность [16,17]. Комбинирование лекарственных средств усиливает обезболивающее действие, по меньшей мере, двумя путями. Во-первых, потенциально могут суммироваться эффекты препаратов с различной фармакокинетикой, например, лекарств быстрого действия ( ацетаминофена) и пролонгированных центральных опиоидных анальгетиков [18]. Во-вторых, как установлено, ацетилсалициловая кислота (АСК) или ацетаминофен в сочетании с «ненаркотическими» опиоидами оказывает гораздо более мощное обезболивающее действие, чем каждый из препаратов по отдельности в двойной дозировке [16,18,19].

Ацетаминофен, часто используемый в качестве препарата первого ряда для лечения болей в пояснице, был открыт больше 100 лет назад. Клинический же опыт его применения насчитывает больше 50 лет [20,21]. Он обладает и обезболивающими, и жаропонижающими свойствами; согласно результатам двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний его обезболивающее действие сравнимо с таковым АСК [22]. В терапевтической концентрации ацетаминофен достаточно безопасен и хорошо переносится, вызывая меньше побочных явлений, чем АСК. Гепатотоксический эффект развивается только после приема очень больших (>10 мг) доз препарата [18,20]. Несмотря на многочисленные исследования, механизм действия этого неопиоидного анальгетика, не относящегося к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), не установлен. Ацетаминофен способен подавлять или модулировать активность медиаторов боли на периферии [19]. Однако показано, что анальгетический эффект ацетаминофена опосредован на спинальном и супраспинальном уровнях центральной нервной системы (ЦНС). На молекулярном уровне аналгезия вызвана торможением функций синтетаз простагландина НЦНС [23] и ингибированием высвобождения спинального простагландина Е2 [24], в то время как на периферические циклооксигеназы ацетаминофен практически не влияет (чем объясняется незначительный противовоспалительный эффект препарата). Кроме того, ацетаминофен блокирует синтетазу оксида, выступая в роли антагониста N-метил-D-аспартата или субстанции Р, которые обусловливают спинальную гипералгезию [25], а также опосредованно стимулируют спинальные серотониновые пути [26].

Если с помощью ацетаминофена боли в спине купировать не удается, назначают слабые опиоиды, такие как трамадол. Трамадола гидрохлорид — это синтетический опиоидный анальгетик центрального действия с двойным механизмом действия [27]. Трамадол и его О-деметилированный метаболит (М1) являются агонистами опиатных (преимущественно m) рецепторов, а трамадол также активирует противоболевые системы в спинном мозге, стимулируя секрецию и ингибируя обратный захват серотонина и норадреналина [28,29]. Низкий процент случаев злоупотребления [30], отсутствие максимальной выраженности аналгезии [31] и не столь выраженное по сравнению с истинными опиоидами угнетение дыхания (в тех же дозах) делают использование трамадола более предпочтительным [32,33]. Данные, полученные в течение последних десяти лет, свидетельствуют о том, что добавление ацетаминофена к небольшому количеству трамадола на раннем этапе подбора дозы способно усилить обезболивающий эффект и улучшить профиль переносимости этого опиоидного препарата [34].

Целью данного исследования стало сравнительное изучение свойств комбинированного препарата, содержащего 325 мг ацетаминофена и 37,5 мг трамадола (П/Т), и монопрепарата трамадола (Т; 50 мг) у пациентов с подострыми болями в пояснице. Помимо анализа эффективности и переносимости этих лекарственных средств, мы попытались установить, способен ли комбинированный препарат, содержащий меньшее количество опиоидного анальгетика, но дополненный ацетаминофеном, обеспечить тот же самый анальгетический эффект, что и монопрепарат с большей дозировкой опиоида. В частности, мы оценивали степень удовлетворенности результатами лечения, а также частоту встречаемости побочных явлений на фоне приема П/Т и, соответственно, профиль переносимости комбинированного препарата по сравнению с монотерапией трамадолом.

Пациенты и методы

Для исследования были отобраны пациенты с подострыми болями в пояснице как минимум умеренной интенсивности (>40 мм по 100-мм визуально-аналоговой шкале, ВАШ) без признаков радикулопатии, возникшими за 10-42 дня до момента включения в списки испытуемых. Все пациенты были старше 18 лет, состояние их здоровья оценивалось как удовлетворительное.

Критериями исключения являлись:

  • прием препаратов, обладающих обезболивающим действием (антидепрессантов, снотворных и противоэпилептических средств, спазмолитиков, кортикостероидов) или анальгетиков пролонгированного действия не позднее, чем за 3 недели до внесения в списки испытуемых;
  • прием анальгетиков быстрого действия (НПВС и других препаратов периферического действия, опиоидов, анестетиков или средств для местного применения) не позднее, чем за 24 часа до внесения в списки испытуемых;
  • неэффективность трамадола в анамнезе или прием трамадола не позднее, чем за 15 дней до внесения в списки испытуемых;
  • опухоли или инфекции спинного мозга и его оболочек (и иной локализации); сильные боли любой локализации, отдающие в спину; фибромиалгии; грыжи позвоночных дисков с клинической симптоматикой; спондилолистез 2 степени и более; выраженный стеноз позвоночного канала; переломы позвонков; воспалительные процессы, затрагивающие позвоночник;
  • процедуры чрескожной электрической нейростимуляции, лечение у хиропрактиков, курсы массажа или физиотерапии, завершенные не позднее, чем за 3 недели до внесения в списки испытуемых;
  • наличие противопоказаний к приему опиоидных анальгетиков или ацетаминофена;
  • наличие серьезных психических расстройств (глубокая депрессия, деменция), прием нейролептических средств в анамнезе, суицидальные попытки или склонность к суицидам в анамнезе, выраженная хроническая алкогольная или иная зависимость.

В ходе исследования исключались прием иных препаратов, обладающих обезболивающим действием, а также физиотерапевтическое и другое дополнительное лечение.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской Декларацией (1996 г.) [35], Правилами качественной медицинской практики [36] в 17 французских и 2 итальянских исследовательских центрах. Каждое из этих медицинских учреждений получило одобрение независимого этического комитета на проведение испытаний. Перед началом исследования каждый пациент давал добровольное информированное согласие в письменном виде.

Дизайн исследования

В течение 10 дней в двух параллельных группах, получавших изучаемые препараты, проводилось рандомизированное активно контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование. Чтобы избежать этических конфликтов и дополнительных трудностей, контрольную группу пациентов, которые получали бы плацебо, набирать не стали. Испытуемые были рандомизированы в соотношении 1:1. В группу получавших комбинированный препарат (П/Т) вошло 60 человек, в группу получавших монопрепарат (Т) — 59. Рандомизационный код был сгенерирован на компьютере сотрудником отдела биометрии корпорации Grunenthal GmbH (Аахен, Германия), который не принимал непосредственного участия в исследовании. На основании этого рандомизационного кода каждый исследователь получил серию рандомизационных номеров и каждому пациенту последовательно присваивался низший рандомизационный номер из имевшихся. Испытуемых осматривали в стационаре (визит 1) и в тот же день начинали лечение. Затем пациентов обследовали на 3-й день и по завершении исследования (на 10-й день). В случае досрочного прекращения исследования испытуемого в медицинском центре просили оценить результаты проведенного лечения на данный момент.

Изучаемые препараты и схемы терапии

В группе П/Т испытуемые принимали комбинированный препарат, содержащий 325 мг ацетаминофена и 37,5 мг трамадола (торговое название — Залдиар®, Grunenthal GmbH, Аахен, Германия), а в группе Т — монопрепарат, содержащий 50 мг трамадола гидрохлорида (торговое название — Трамал®, Grunenthal GmbH, Аахен, Германия). Учитывая разницу в содержании активного компонента, использован т.н. режим двойной маскировки, т.е. каждая «доза» состояла из 1 таблетки комбинированного препарата и 1 капсулы плацебо или 1 таблетки плацебо и 1 капсулы трамадола. Изготовителем и поставщиком активных препаратов и плацебо являлась корпорация Grunenthal GmbH. Пронумерованные упаковки изучаемых препаратов для слепого получения выдавались испытуемому при первом и втором медицинских осмотрах, неиспользованные таблетки при следующем визите пациент возвращал врачу. В ходе начальной фазы исследования протяженностью два дня (до второго посещения врача) испытуемый ежедневно принимал 4 «дозы» лекарственного средства. Затем при необходимости количество таблеток, принимаемых ежедневно для достижения достаточной аналгезии, увеличивали таким образом, чтобы за 24 часа пациент получал не более 8 «доз» (максимальная 24-часовая доза комбинированного препарата — 2600 мг/300 мг, монопрепарата — 400 мг)

Оценка результатов лечения

При первичном медицинском осмотре анализировали демографические характеристики испытуемых (пол, возраст, расовую принадлежность, массу тела, рост, индекс массы тела), показатели жизненно важных функций организма (артериальное давление и частоту сердечных сокращений, которые измеряли с помощью полуавтоматических сфигмоманометров по стандартной методике — на правом плече после 5-минутного пребывания в положении лежа на спине), результаты физикального обследования, а также данные анамнеза (особое внимание уделялось последнему эпизоду болей в пояснице). Также отмечали случаи приема любых лекарственных средств в предыдущие 2 месяца.

Исходы

Первичный анализ эффективности осуществляли на основании удовлетворенности пациента результатами лечения, которая оценивалась в ходе последнего визита к врачу. Эта оценка касалась и эффективности, и переносимости препарата в целом и проводилась по 4-балльной шкале («полностью удовлетворен», «удовлетворен», «не удовлетворен», «совершенно не удовлетворен»). В то же время испытуемый отдельно оценивал по 4-балльной шкале эффективность предложенного лечения («высокоэффективное», «эффективное», «малоэффективное», «неэффективное») и его переносимость («очень хорошая», «хорошая», «плохая», «очень плохая»). Интенсивность болей и степень их уменьшения за прошедшие 24 часа также оценивали в ходе последнего визита к врачу. Интенсивность болей определяли по 100-мм горизонтальной ВАШ — от «отсутствия болей» (левый конец) до «самой сильной боли, какую можно представить» (правый конец); результаты выражали в процентах от максимума. Степень уменьшения выраженности болей (по сравнению с их интенсивностью до внесения в списки испытуемых) оценивали по 5-балльной шкале как «исчезновение болевого синдрома», «значительное», «умеренное», «незначительное» уменьшение и «без изменений». В конце лечения общую оценку результатов лечения по 5-балльной шкале давали и сами врачи («очень хорошие», «хорошие», «плохие», «очень плохие», «лечение безрезультатно»).

Профиль безопасности лечения оценивали по частоте встречаемости побочных эффектов, а также путем мониторинга жизненно важных функций. Любые нежелательные явления, возникавшие у пациента к моменту второго и третьего визитов, оценивались и фиксировались лечащим врачом. Используя общепринятые протоколы, устанавливали природу побочной реакции, определяли ее выраженность, прогноз, а также возможную связь с приемом изучаемого лекарственного препарата. Кроме того, отмечали меры, принятые с целью купирования побочных эффектов, и исходы.

Методы статистической обработки результатов

Проводя это пилотное исследование, мы не располагали данными, которые позволили бы выполнить расчеты для указанного объема выборки. Основываясь на предыдущем опыте и используя стандартный подход, мы приняли число пациентов в каждой группе за 50, а общий объем выборки с учетом возможных выпадений — за 120.

К анализу полученных результатов приступили после вскрытия базы данных и демаскирования исследования. Количественные данные (демографические характеристики, доза препарата, интенсивность болей, показатели жизненно важных функций организма) были представлены как среднее ± стандартное отклонение, а качественные данные оценки эффективности (степень удовлетворенности пациента результатами лечения, уменьшение выраженности болей, контроль над болевым синдромом) и безопасность (побочные эффекты) — как частотное распределение (количество испытуемых и частота встречаемости). Статистическое сравнение результатов, полученных в обеих группах, проводили с помощью метода c2-квадратов и метода пропорций в случае качественных данных. При первом и последнем медицинских осмотрах количественные показатели определяли с помощью двустороннего анализа вариант, учитывающего зависимость последовательных наблюдений друг от друга (ANOVA). При этом в качестве независимых переменных выступали сроки и профиль лечения, а сочетание этих факторов (эффективность лечения во времени) принималось за статистически значимый результат.

Результаты

Демографические характеристики и распределение пациентов

119 пациентов, принимавших участие в исследовании, были рандомизированы для приема комбинированного (П/Т, n=9) или монопрепарата (Т, n=60) (рис. 1). Все испытуемые получали по меньшей мере 1 дозу изучаемого лекарственного средства. В ходе проведения исследования досрочно выбыли 6 человек из группы П/Т и 15 человек из группы Т, в основном из-за развития побочных реакций. Анализ эффективности лечения осуществляли у тех пациентов, которые принимали участие в исследовании на протяжении 75% времени (т.е. 8 из 10 дней) и предоставили необходимую для оценки информацию к концу испытания. Из анализа эффективности были исключены данные тех пациентов (рис. 1), которые употребляли запрещенные протоколом исследования лекарственные средства. Выбрасывались и данные тех испытуемых, которые, как обоснованно считалось, не соблюдали предписанную схему терапии. Таким образом, объем выборки, в которой проводился анализ эффективности лечения, составил 51 человек (86,4%) из группы П/Т и 48 человек (80,0%) из группы Т соответственно.

Рис. 1. Диаграмма движения испытуемых человек (86,4%) из группы П/Т и 48 человек (80,0%) из группы Т соответственно.

В таблице 1 суммированы демографические характеристики 69 женщин и 50 мужчин, привлеченных к исследованию. По исходным характеристикам статистически достоверных и клинически значимых различий между обеими группами не было. Примерно одинаковое число испытуемых в группах П/Т и Т относились к белой расе (96,1 и 94,2% соответственно). У всех пациентов отмечались подострые поясничные боли без признаков корешкового синдрома, не сопровождающиеся неврологической симптоматикой со стороны ног. Все пациенты удовлетворяли критериям включения. В обеих группах общее время, прошедшее с момента возникновения болей в пояснице до внесения в списки испытуемых, оказалось практически одинаковым — 21,8±7,9 дней в группе П/Т и 22,5±9,6 дней в группе Т (p статистически незначимо).

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов при анализе профиля безопасности

Признак Ацетаминофен/трамадол (п = 59)* Трамадол (n = 60)** p
Возраст, лет 56,5±15,3 54,1±14,6 0,336
Пол (%) Женщины 38 (64,4) 31 (51,7) 0,222
Мужчины 21 (35,6) 29 (48,3)
Вес, кг 68,1±12,4 73,1±14,0 0,085
Рост, см 165,2±8,6 167,3±9,3 0,279
ИМТ, кг/м2 24,9±3,7 26,1±4,8 0,359

    ИМТ = индекс массы тела

    * Доза изучаемого препарата = 325 мг + 37,5 мг.

    ** Доза изучаемого препарата = 50 мг.

Распределение по полу в обеих группах сравнивали с использованием метода c2, а все остальные признаки — с использованием непараметрических ранговых критериев (Манна-Уитни).

Эффективность и переносимость анальгетиков

Значения первичного конечного параметра для анализа эффективности, а именно удовлетворенности пациентов результатами лечения при последнем медицинском осмотре, представлены на рис. 2.

Рис. 2. Удовлетворенность пациентов с подострыми болями в пояснице результатами лечения, оцениваемая на 10-й день от начала лечения комбинированным препаратом (325 мг ацетаминофена + 37,5 мг трамадола) или монопрепаратом (50 мг трамадола).

Нижний прямоугольник штабельной диаграммы - количество пациентов, «удовлетворенных» результатами лечения, верхний - количество пациентов, «абсолютно удовлетворенных» результатами лечения. При сравнении по методу c2 и методу пропорций статистически достоверной разницы между группами выявлено не было.

Одинаковое количество испытуемых отметили, что они удовлетворены или полностью удовлетворены результатами лечения (72,5%, или 37 человек из 51 в группе П/Т и 72,9%, или 35 человек из 48 в группе Т; (p статистически незначимо). Лишь 2 пациента из группы П/Т и 3 пациента из группы Т ответили, что совершенно не удовлетворены результатами лечения.

Значения показателей интенсивности болей по ВАШ до начала лечения были одинаково повышены в обеих группах (67,5±13,0 в группе П/Т и 65,3±14,6 в группе Т; p статистически незначимо), а в ходе проведения исследования они неуклонно снижались, и к концу испытания средние уровни интенсивности болей достигли 27,9% (П/Т) и 24,8% (Т) (рис. 3). Двусторонний ANOVA, учитывающий зависимость последовательных наблюдений друг от друга, подтвердил статистически значимое уменьшение интенсивности болей в обеих группах испытуемых (p<0,001) при отсутствии заметного влияния на него характера проводимого лечения с течением времени (p статистически незначимо). Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что в обеих группах выраженность болей на момент начала исследования и степень ослабления их интенсивности к его концу оказались сопоставимы (p статистически незначимо). Не было обнаружено никаких отличий между группами и при анализе ответов на лечение с достижением адекватного уровня обезболивания (рис. 3). Термин «адекватный» подразумевает умеренно выраженное, значительное или полное купирование болевого синдрома, чего удалось добиться у 81,6% (40/49) пациентов группы П/Т и 82,9% (39/47) пациентов группы Т (p статистически незначимо). Лишь 4 испытуемых не испытали облегчения.

Рис. 3. (А) Значения показателей интенсивности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (в % от максимума) при исходном и завершающем (на 10-й день) медицинских осмотрах на фоне лечения комбинированным препаратом (325 мг ацетаминофена + 37,5 мг трамадола) или монопрепаратом (50 мг трамадола).

Характер изменений выраженности болей и эффект лечения оценивали с помощью анализа варианта, учитывающего зависимость последовательных наблюдений друг от друга. (Б) % испытуемых, отреагировавших на лечение, у которых по завершении исследования удалось достичь адекватного уровня обезболивания. В прямоугольниках штабельных диаграмм (сверху вниз) — умеренно выраженное, значительное или полное купирование болевого синдрома. * — p<0,001 по сравнению с исходным уровнем.

На рисунке 4 представлены значения остальных конечных параметров, которые анализировались при завершающем медицинском осмотре. Большинство пациентов обеих групп оценили обезболивающий эффект препарата как превосходный, хороший или, по крайней мере, умеренный (94,1%, т.е. 48/51, в группе П/Т против 91,7%, т.е. 44/48, в группе Т; (Р статистически незначимо). Лишь 3 испытуемых из группы П/Т и 4 испытуемых из группы Т заявили, что предложенный им препарат неэффективен. Хорошо или очень хорошо лечение перенесли 84,3% (43/51) пациентов из группы П/Т и 68,8% (33/48) пациентов из группы Т (p статистически незначимо). Согласно оценкам лечащих врачей у 66,7% (34/51) испытуемых из группы П/Т и 77,1% (37/48) испытуемых из группы Т наблюдались очень хорошие или хорошие результаты лечения (p статистически незначимо).

Рис. 4. Эффективность (А) и профиль переносимости (Б) по субъективной оценке самих испытуемых на 10-й день от начала лечения комбинированным препаратом (325 мг ацетаминофена + 37,5 мг трамадола) или монопрепаратом (50 мг трамадола). (В) Контролируемость болевого синдрома по оценкам врачей.

Дозировка препаратов

На протяжении всего исследования (дни 1-10) среднесуточная доза изучаемого препарата составила 4,39±1,02 в группе П/Т и 4,34±0,96 в группе Т (p статистически незначимо). Для вычисления начальной ежедневной дозы препарата для каждого пациента рассчитали среднюю дозу препарата, принятого в первые два дня (см. табл. 2). После второго визита к врачу пациентам предлагали отрегулировать и при необходимости повысить дозу препарата настолько, чтобы купировать болевой синдром.

 Таблица 2. Суточные дозировки комбинированного препарата (ацетаминофен/трамадол) и монопрепарата (трамадол)*

Показатель Ацетаминофен/трамадол Трамадол
n Среднее Стандартное отклонение Разброс n Среднее Стандартное отклонение Разброс
Начальная суточная доза (1-2-й день)
Суточная доза, единиц 47 3,59 0,51 2,5-4,0 47 3,55 0,75 2,0-7,0
Доза ацетаминофена, мг 47 1165 167 813-1300 - - - -
Доза трамадола, мг 47 134,4 19,3 94-150 47 177,7 37,7 100-350
Конечная суточная доза (3-10-й день)
Суточная доза, единиц 47 4,60 1,24 3,0-7,5 47 4,55 1,19 2,4-7,5
Доза ацетаминофена, мг 47 1495 404 975-2438 - - - -
Доза трамадола, мг 47 172,5 46,6 113-281 47 227,3 59,7 119-375
Максимальная суточная доза (3-10-й день)
Суточная доза, единиц 47 5,00 1,56 3,0-8,0 47 5,15 1,55 3,0-8,0
Доза ацетаминофена, мг 47 1625 507 975-2600 - - - -
Доза трамадола, мг 47 187,5 58,5 113-300 47 257,4 77,3 150-400

* Представлены результаты тех пациентов, которые смогли предоставить точные данные о суточных дозах принятых препаратов.

В течение этого периода (дни 3-10) количество принимаемых ежедневно таблеток препарата варьировало без линейного отклонения по времени. Для представления полученных данных был использован двойной подход: (1) для каждого испытуемого рассчитали среднюю дозу препарата с 3 по 10-й день и спрогнозировали его конечную дозу; (2) начиная с 3-го дня, для каждого испытуемого рассчитали максимальную дневную дозу препарата вне зависимости от того, когда была достигнута эта доза — на 10-й день или раньше. Результаты для групп П/Т и Т суммированы в таблице 2. Двусторонний ANOVA, учитывающий зависимость последовательных наблюдений друг от друга, подтвердил статистически значимое увеличение конечной среднесуточной дозы лекарственного средства по сравнению с начальной в обеих группах (p<0,001) при отсутствии значительной разницы между группами испытуемых (p статистически незначимо) или влияния характера проводимого лечения на повышение дозы препарата в ходе исследования (p статистически незначимо) для средних дозировок изучаемого препарата. Ретроспективный анализ свидетельствует о том, что начальные и конечные (к 10 дню) среднесуточные дозы препаратов в обеих группах сопоставимы (p статистически незначимо).

В таблице 2 также представлены среднесуточные дозы трамадола в миллиграммах (которые, как очевидно, ниже в группе П/Т) и ацетаминофена (отсутствуют для группы Т). Двусторонний ANOVA, учитывающий зависимость последовательных наблюдений друг от друга, подтвердил, что дозы трамадола оказались статистически значимо ниже в группе П/Т (p<0,001), заметно повышаясь к концу исследования (p<0,001) при отсутствии влияния характера проводимого лечения на повышение дозы трамадола в ходе исследования (p статистически незначимо). Статистическое сравнение максимальных дневных доз препаратов в обеих группах испытуемых указывает на их равнозначность (p статистически незначимо), в то время как доза трамадола была заметно ниже в группе П/Т по сравнению с группой Т (p<0,001).

Профиль безопасности и выведение из исследования

Из 119 человек, принимавших изучаемый препарат, 21 пациент досрочно выбыл из исследования (10,2%, или 6 испытуемых, из группы П/Т и 25%, или 15 испытуемых, из группы Т (p статистически незначимо). Причиной досрочного прекращения участия в исследовании у 5 пациентов группы П/Т (8,5%) и 13 пациентов группы Т (21,7%) стало развитие побочных эффектов. У выбывших из группы П/Т наблюдалось в среднем более одного нежелательного явления; наиболее часто встречались тошнота (n=2)и локализованный кожный зуд (n=2). В группе Т аналогичный показатель составил 3,0; у выбывших возникали тошнота (n=9), головокружение (n=5), рвота (n=5) и сонливость (n=4). Один испытуемый из группы П/Т был досрочно выведен из исследования из-за того, что у него обострился артроз суставов запястья, не связанный с приемом изучаемого препарата.

Всего же у 74 пациентов отмечено 160 нежелательных явлений (распространенность 62,2%). Среди этих побочных эффектов не было серьезных или непредвиденных. Согласно данным таблицы 3 в группе П/Т общая частота встречаемости нежелательных явлений оказалась статистически значимо ниже по сравнению с группой Т (50,8% против 73,3%; p=0,019). При этом в группе П/Т развилось 49 побочных эффектов (0,83 на пациента), а в группе Т — 111 (1,85 на пациента), т.е. разница этих показателей статистически достоверна (p<0,001).

Таблица 3. Частота встречаемости побочных эффектов в группах П/Т и Т

Разновидность побочной реакции* Ацетаминофен/трамадол (n=59) Трамадол (n=60) p**
n частота встречаемости,% n частота встречаемости,%
Тошнота 8 13,6 21 35,0 0,012
Головокружение 3 5,1 15 25,0 0,006
Сонливость 7 11,9 15 25,0 0,198
Запоры 3 5,1 9 15,0 0,136
Рвота 2 3,4 8 13,3 0,104
Сухость во рту 7 11,9 8 13,3 0,972
Потливость 3 5,1 6 10,0 0,505
Ухудшение аппетита 0 0,0 3 5,0 0,248
Желудочно-кишечные расстройства 1 1,7 3 5,0 0,623
Зуд 4 6,8 1 1,7 0,351
Головная боль 3       0,599
Пациенты с любыми побочными реакциями 30 50,8 44 73,3 0,019

    * Представлены наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты, возникновение которых, по-видимому, было связано с проводимым (группы сравнивали по частоте встречаемости нежелательных явлений).

    ** По методу c2 лечением

В таблице 3 дано и сравнение основных разновидностей побочных эффектов. Наиболее часто встречалась тошнота, причем в группе П/Т на нее жаловались лишь 8 человек, а в группе Т — 21 (p=0,012). Головокружение также реже возникало у принимавших П/Т (3 из 59 испытуемых по сравнению с 15 из 60 в группе Т при p=0,006). То же самое касалось и других нежелательных явлений — запоров (3 и 9 человек соответственно; p статистически незначимо), сонливости (7 и 15 человек соответственно; p статистически незначимо) и рвоты (2 и 8 человек соответственно; p статистически незначимо).

У большинства пациентов обеих групп побочные эффекты носили характер умеренно выраженных (49% в группе П/Т и 40% в группе Т) или среднетяжелых (41 и 45% соответственно), и лишь в немногих случаях их можно было расценить как тяжелые (10 и 15% соответственно). Обязательного проведения лечения, согласно опросам лечащих врачей, требовали 10% нежелательных явлений в группе П/Т и 25% — в группе Т; возможного — 65 и 59% соответственно; а маловероятного — 20 и 14% соответственно. Следовательно, у пациентов, лечившихся трамадолом, причинно-следственная связь между приемом изучаемого препарата и развитием побочных эффектов носит не столь явный характер. Контрмеры оказались необходимы лишь у 6% испытуемых, и в большинстве случаев (69%) не пришлось ни уменьшать дозу лекарственного средства, ни прерывать лечения (43/49 в группе П/Т против 108/111 в группе Т). У всех пациентов нежелательные явления купировались без последствий. Показатели жизненно важных функций организма в обеих группах на протяжении всего периода лечения оставались стабильными (см. табл. 4).

Таблица 4. Показатели жизненно важных функций организма в процессе лечения комбинированным препаратом (ацетаминофен/трамадол) и монопрепаратом (трамадол)

Показатель* Ацетаминофен/трамадол Трамадол
n Среднее Стандартное отклонение n Среднее Стандартное отклонение
Начало исследования (визит 1)
Систолическое АД, мм рт.ст. 59 125,6 12,7 60 130,2 13,0
Диастолическое АД, мм рт.ст. 59 74,6 7,5 60 78,3 7,1
Пульс, ударов/мин. 59 69,9 7,2 60 68,8 7,3
Конец исследования (визит 3)
Систолическое АД, мм рт.ст. 57 127,9 13,2 58 128,9 13,9
Диастолическое АД, мм рт.ст. 57 76,5 6,5 58 77,8 8,2
Пульс, ударов/мин. 57 70,2 7,2 58 69,8 7,7

    АД — артериальное давление

    * Показатели жизненно важных функций оценивали у всех пациентов, вошедших в когорту оценки безопасности лечения. Показатели измеряли в положении лежа.

Продолжение

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос