Сравнительная эффективность и переносимость комбинированного препарата...(продолжение)

Серж Перро, Дирк Краузе, Филипп Крозье, Клод Наим

Обсуждение

В ходе проведения этого крупного многоцентрового исследования было установлено, что у пациентов с неспецифическими подострыми болями в пояснице одинаково эффективны и традиционный трамадол, и новый комбинированный анальгетик (ацетаминофен + трамадол). Однако во втором случае адекватного обезболивания удалось достичь при использовании меньшей дозы трамадола (комбинированный препарат содержит 37,5 мг трамадола, что на 25% меньше, чем в монопрепарате). Это первое рандомизированное двойное слепое исследование, результаты которого демонстрируют лучшую переносимость комбинации ацетаминофена и трамадола по сравнению с монопрепаратом трамадола.

Для предоставления информации об эквивалентности анальгетического действия обоих препаратов были использованы разнообразные стандартизованные обоснованные независимые методы. В качестве параметра для анализа первичной эффективности был выбран такой аспект, как степень удовлетворенности пациента результатами лечения. Процент пациентов, которые были удовлетворены или полностью удовлетворены результатами лечения, оказался одинаково высок в обеих когортах испытуемых (72,5% в группе П/Т и 72,9% в группе Т). Та же самая тенденция наблюдалась и при анализе вторичных параметров, отражающих эффективность лечения — уменьшения выраженности болей и частоты их «адекватного» купирования, возможности хорошо или очень хорошо контролировать болевой синдром (по оценкам врачей) и высокой эффективности лечения по ценкам самих пациентов.

Суточная доза принимаемого лекарства в обеих группах оказалась сопоставима (~4,4 дозы) — 4,39 в группе П/Т и 4,34 в группе Т, причем как в начале исследования (~3,6; 3,59 и 3,55 дозы соответственно), так и в его конце (~4,6; 4,6 и 4,55 дозы соответственно). Из этого можно заключить, что комбинированный препарат (325 мг ацетаминофена + 37,5 мг трамадола) и монопрепарат (50 мг трамадола) обеспечивают одинаковую аналгезию при подострых болях в пояснице. Косвенным подтверждением полученных данных являются результаты исследования с использованием единичных доз, согласно которым комбинированный препарат, содержащий ацетаминофен и трамадол, более эффективно купирует послеоперационные зубные боли, чем трамадол в той же самой дозировке как монотерапия [37,38]. Все это свидетельствует о том, что даже если уменьшить содержание трамадола в комбинированном препарате, его обезболивающий эффект останется прежним.

Казалось бы, увеличение доз П/Т и Т в конце исследования (3-10 день) по сравнению с начальными его стадиями (1-2 день) свидетельствует о формировании толерантности к препарату. Однако несколько дней — это слишком короткий период времени для оценки феномена толерантности, кроме того, линейного повышения доз с 3 по 10-й день отмечено не было. Следовательно, увеличение доз препаратов во второй фазе (3-10-й день) по сравнению с первой (1-2-й день) может отражать дифференцированный подбор дозы, необходимой для ослабления интенсивности болей. Среднесуточная доза П/Т, подобранная в зависимости от потребностей пациентов, оказалась близка к 4,2 (эти данные были получены в ходе проведения двух плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению хронических болей в пояснице [39,40], и результаты этих исследований не наводят на мысль о формировании за 3 месяца толерантности). В упомянутых исследованиях, посвященных изучению хронических болей в пояснице, значения показателей средней интенсивности болевого синдрома по 100-мм ВАШ превышали 50, т.е. больше по сравнению с данными нашего испытания, в котором значения аналогичного показателя не превосходили 30. В ходе еще одного исследования, посвященного изучению хронических болей, лечение П/Т проводили в открытом режиме на протяжении 24 месяцев (среднесуточная доза 3,5), и 40% испытуемых из 154 оценили обезболивающий эффект, как «очень хороший» и «превосходный» [41].

При проведении этого исследования была выявлена разница в профиле переносимости препаратов между обеими группами, причем лучшая переносимость комбинированного препарата подтверждается данными нескольких независимых наблюдений. 84,3% пациентов группы П/Т сообщили, по меньшей мере, о хорошей переносимости лечения вне зависимости от его эффективности, что на 16% больше по сравнению с группой Т (68,8%; p статистически незначимо). Кроме того, частота случаев досрочного прекращения исследования (как в целом, так и из-за развития побочных эффектов) в группе П/Т оказалась в 2,5 раза ниже, чем в группе Т. В первой из упомянутых групп также гораздо реже регистрировались нежелательные явления (и в целом, и по частоте встречаемости). Приведенные данные доказывают высказанную в начале исследования гипотезу о том, что в комбинации с ацетаминофеном даже меньшая доза опиоидного компонента позволяет достичь такого же обезболивающего эффекта при лучшей переносимости по сравнению с монопрепаратом. Предположение о лучшей переносимости П/Т вследствие снижения дозы опиоида подтверждает также и тот факт, что типичные для опиоидов побочные явления (тошнота, головокружение, сонливость, запоры и рвота) встречаются у таких пациентов гораздо реже.

Способность препарата, содержащего меньше трамадола, вызывать достаточное анальгезирующее действие объясняется, по-видимому, аддитивным (или даже синергичным [42]) эффектом, развивающимся при комбинировании трамадола с ацетаминофеном [16,18,19]. Обоснование фиксированного соотношения дозировок (9:1) [17] было получено в доклинических испытаниях [42], результаты которых продемонстрировали, что такое комбинирование трамадола с ацетаминофеном обусловливает синергичный (сверхаддитивный) эффект, а сочетание ацетаминофена с другими опиоидами (кодеином, дигидроксикодеиноном, оксикодеиноном) в том же соотношении — только аддитивный эффект [18,43].

Анализ результатов клинических испытаний по лечению болей в пояснице показал, что для получения более точной информации следует проводить сравнительное изучение эффективности и безопасности препаратов, используемых для купирования хронических и внезапно возникших болей в пояснице [44]. Настоящее исследование удовлетворяет этому требованию. Его дизайн (рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, с режимом двойной маскировки, активно контролируемое), а также правильно проведенный отбор испытуемых позволили получить наглядные данные. Ни у одного пациента боли в пояснице не носили характера специфических (т.е. не были обусловлены наличием опухоли или корешкового синдрома); таких лиц исключали из исследования. Кроме того, четко отслеживали временные рамки возникновения болей, т.е. диагноз подострых болей в пояснице ставился очень акцентировано, и в результате была набрана однородная группа испытуемых с неспецифическими болями в пояснице, но тем не менее даже эти люди представляли собой подавляющее большинство из общей когорты пациентов с такими болями [7,11]. На протяжении всего исследования испытуемые не пользовались никакими другими анальгетиками или иными лекарственными средствами, помимо изучаемых препаратов. Таким образом, наше исследование полностью удовлетворяло и критериям качества (двойной слепой подход; использование для сравнения активно действующего препарата; отбор пациентов в строгом соответствии с диагнозом; учет времени, необходимого для прекращения действия применявшегося до этого анальгетика; обоснованные методики оценки выраженности болевого синдрома), которые рекомендуют учитывать при разработке и редактировании руководящих указаний [45,46].

Однако даже такие положительные аспекты проведенного исследования, как строгий отбор пациентов и дизайн испытания, сопряжены с рядом ограничений. Так, полученные данные нельзя напрямую экстраполировать на лиц с болями в пояснице специфического характера, для этого приходится апеллировать к другим исследованиям. Далее: не исключено, что другие комбинации анальгетиков дадут совсем иные результаты. Возможно, пациентов со сложными случаями болей в пояснице придется исключить из исследования, чтобы эффекты применявшихся до этого анальгетиков быстрого и пролонгированного действия не накладывались на действие изучаемого препарата (как установлено перечнем критериев исключения). Таким образом, не следует экстраполировать результаты нашего исследования на тех пациентов, которые закончили предшествующее лечение и сразу перешли к приему комбинированного (П/Т) или монопрепарата (Т) без периода отмены.

Формирование контрольной группы, пациенты которой получали бы плацебо или только ацетаминофен, дизайном исследования предусмотрено не было. К сожалению, мы нашли лишь несколько ссылок на результаты контролируемых фармакологических исследований по проблеме лечения подострых болей в пояснице. Монотерапию ацетаминофеном, согласно данным этих испытаний, не проводили вообще, а в тех исследованиях, где были группы плацебо, НПВС и опиоиды для активного лечения не использовали [47,48]. На основании результатов нескольких испытаний можно составить некоторое представление об эффективности П/Т в лечении хронических болей в пояснице по сравнению с плацебо. У таких пациентов сопоставили действие комбинированного препарата (n=167) и плацебо (n=169) [39]. Лечение активным препаратом обеспечивало хороший обезболивающий эффект, в то время как в группе плацебо болевой синдром оставался интенсивным (63% по ВАШ). Оценивая эффект лечения по завершении исследования, лишь 25% пациентов из группы плацебо назвали его хорошим или очень хорошим против 64% в группе П/Т. Аналогичные данные были получены Ruoff и соавт. [40].

Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что комбинированные анальгетики, например, ацетаминофен в сочетании с трамадолом, можно включать в схемы лечения подострых болей в пояснице. И хотя до сих пор во многих случаях их оставляют в качестве резервных препаратов, такие обезболивающие средства с фиксированным соотношением дозировок компонентов можно применять более активно, если они соответствуют рациональным критериям фармакокинетики и фармакодинамики при условии, что их эффективность подтверждена методами доказательной медицины и результатами клинических испытаний требуемого дизайна [16]. Рациональная стратегия лекарственного лечения болевых синдромов заключается в комбинировании препаратов с различными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами, которые обладали бы несколькими механизмами анальгетического действия. Этим условиям удовлетворяет новый комбинированный препарат (ацетаминофен + трамадол), эффективность и безопасность которого в лечении умеренно выраженных и сильных болей продемонстрирована экспериментально. В ходе клинических испытаний установлено, что такой препарат обеспечивает хороший обезболивающий эффект при послеоперационных зубных болях, жгучих болях, характерных для остеоартрита, фибромиалгиях, хронических болях в пояснице и хронических болях, вызванных остеоартритом [49]. Теперь то же самое можно утверждать и в отношении подострых болей в пояснице. Полученные результаты также можно экстраполировать на другие подострые и хронические болевые синдромы.

Заключение

Трамадол в стандартных капсулах (50 мг) и новый комбинированный препарат (325 мг ацетаминофена + 37,5 мг трамадола) одинаково эффективны в лечении неспецифических подострых болей в пояснице. Это подтверждают результаты проведенного нами в параллельных группах активно контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования. Хотя оба лекарственных средства переносились пациентами достаточно хорошо, уменьшение дозировки трамадола на 25% по сравнению с монопрепаратом позволило значительно улучшить переносимость лечения со снижением частоты встречаемости нежелательных побочных явлений.

Благодарность

Исследование спонсировано фирмой Grunenthal GmbH (Аахен, Германия).

Авторы выражают благодарность всем пациентам и исследователям, участвовавшим в испытаниях, которые проводились в 19 медицинских центрах Франции и Италии (муниципальные и частные клиники). Члены Исследовательской группы GRTF-ZAL-1: д-р К. Корнил (Канн, Франция); д-ра П. Павловски, Э. Филипп и Ф. Перрин (Дижон, Франция); д-р У. Грасси (Анкона, Италия); д-р Ф. Крозье (Лион, Франция); д-р К. Наим (Марсель, Франция); д-р Д. Рау (Мартигье, Франция); д-р П. Гибело (Париж, Франция); д-р М. Гезаль (Роснисуа-Буа, Франция); д-р Р. Марколонго (Сиена, Италия); д-ра Г. Даума, Д. Леблан и А. Зенун (Тулуза, Франция); д-ра Дж. Хотин и П. Таверон (Турс, Франция); д-р Дж. Фанниус и Б. Риме (Версаль, Франция); и д-р Л. Шапюи (Витр, Франция).

Дизайн исследования и его протоколы разработаны в соответствии с законодательством тех стран, где проводились испытания.

Авторы выражают благодарность д-ру Стюарту Рэтклиффу (Barts Pain Research Group, Лондон, Великобритания) и CobraMed AG (Институт клинических испытаний лекарственных препаратов, Керпен, Германия) за помощь в редактировании рукописи в процессе подготовки ее к публикации.

Реферат подготовлен Е. Б. Третьяк по материалам статьи «Efficacy and Tolerability of Paracetamol/Tramadol (325 mg/37.5 mg) Combination Treatment Compared with Tramadol (50 mg) Monotherapy in Patients with Subacute Low Back Pain: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, 10-Day Treatment Study» Clinical Therapeutics/Volume 28, Number 10, 2006

Литература

  1. Hagen K. B., Hilde G., Jamtvedt G., Winnem M. Bed rest for acute low-back pain and sciatica. Cocbrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD001254.
  2. Jensen S. Back pain-clinical assessment. Aust Fam Physidan. 2004;33:393-395, 397-401.
  3. Manek N. J., MacGregor A. J. Epidemiology of back disorders: Prevalence, risk factors, and prognosis. Curr Opin Rheumatol. 2005;17:134-140.
  4. Borenstein D. G. Epidemiology, etiology, diagnostic evaluation, and treatment of low back pain. Curr Opin Rheumatol. 2001 ;13:128-134.
  5. Lawrence R. C., Helmick C. G., Amett F. C., et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum. 1998;41:778-799.
  6. Ehrlich G. E. Back pain. j Rheumatol Suppl. 2003;67:26-31.
  7. Jackson K. C. II. Pharmacotherapy in lower back pain. Drugs Today (Bare). 2004;40:765-772.
  8. Frymoyer J. W., Cats-BarilW. L. Anoverview of the incidences and costs of low back pain. Orthop Clin North Am., 1991 ;22:263-271.
  9. Maniadakis N., Gray A. The economic burden of back pain in the UK. Pain. 2000;84:95-103.
  10. Patel A. T., Ogle A. A. Diagnosis and management of acute low back pain. Am Faro Physidan. 2000;61:1779-1786.
  11. Hildebrandt J. Does unspecific low back pain really exist [in German]? Z Orthop Ihre Grenzgeb. 2004; 142:139-145.
  12. Care I. S., Garrett J., Jackman A., et al. The outcomes and costs of care for acute low back pain among patients seen by primary care practitioners, chiropractors, and orthopedic surgeons. The North Carolina Back Pain Project. N En~ j Med. 1995;333:913-917.
  13. European Commission COST B13 Management Committee. European guidelines for the management of low back pain. Acta Orthop Scand Suppl. 2002;73:20-25.
  14. Burton A. K., Waddell G. Clinical guidelines in the management of low back pain. Baillieres C/in Rheumatol. 1998;12:17-35.
  15. van Tulder M. W., Tuut M., Pennick V., et al. Quality of primary care guidelines for acute low back pain. Spine. 2004;29: E357-E362.
  16. Desmeules J., Rollason V., Piguet V., Dayer P. Clinical pharmacology and rationale of analgesic combinations. Eur J Anaesthesiol Suppl. 2003;28:7-11.
  17. Raffa R. B., Clark-Vetri R., Tallarida R. J., Wertheimer A. I. Combination strategies for pain management. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:1697-1708.
  18.  Barkin R. L. Acetaminophen, aspirin, or Ibuprofen in combination analgesic products. AmJ Ther. 2001;8:433-442.
  19. Raffa R. B. Pharmacology of oral combination analgesics: Rational therapy for pain. J Clin Pharm Ther. 2001 ;26:257-264.
  20. Clissold S. P. Paracetamol and phenacetin. Drugs. 1986;32(SuppI 4):46-59.
  21. Spooner J. B., Harvey J. G. The history and usage of paracetamol. J Int Med Res. 1976;4(SuppI 4):1-6.
  22. Ameer B., Greenblatt D. J. Acetaminophen. Ann Intern Med. 1977;87:202-209.
  23. Aronoff D. M., Oates J. A., Boutaud O. New insights into the mechanism of action ofacetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases. Clin Pharmacol Ther. 2006;79:9-19.
  24. Muth-Selbach U. S., Tegeder I., Brune K., Geisslinger G. Acetaminophen inhibits spinal prostaglandin E2 release after peripheral noxious stimulation. AnesthesioloDt. 1999;91 : 231-239.
  25. Bjorkman R., Hallman K. M., Hedner G., et al. Acetaminophen blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P. Pain. 1994;57:259-264.
  26. Pelissier T., AIIoui A., Caussade F., et al. Paracetamol exerts a spinal antinociceptive effect involving an indirectinteraction with S-hydroxytryptamine3 receptors: In vivo and in vitro evidence. J Pharmacol F_xp Ther. 1996; 278:8-14.
  27. Raffa R. B., Friderichs E., Reimann W., et al. Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an ’atypical’ opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther. 1992;260:27.5-285.
  28. Raffa R. B., Nayak R. K., Liao S., Minn F. L. The mechanism(s) of action and pharmacokinetics of tra-madol hydrochloride. Rev Contemp Pharmacother. 1995;6:485-497.
  29. Raffa R. B., Friderichs E. The basic science aspect oftramadol hydrochloride. Pain Rev. 1996;3:249-271.
  30. Richter W., Barth H., Flohe L., Giertz H. Clinical investigation on the development of dependence during oral therapy with tramadol. Arzneimit + elforschung. 1985;35:1742-1744.
  31. Besson J. M., Vickers M. D. Panel discussion. Dm~. 1994;47(SuppI 1 ): 44-46.
  32. Houmes R. J., Voets M. A., Verkaaik A., et al. Efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe postoperative pain with special regard to respiratory depression. Anesth Analg. 1992;74:510-514.
  33. Vickers M. D., O’Flaherty D., Szekely S. M., et al. Tramadol: Pain relief by an opioid without depression of respiration. Anaesthesia. 1992;47:291-296.
  34. Barkin R. L. Alternative dosing for tramadol aids effectiveness. Formulary. 1995;30:542-543.
  35. World Medical Association Declaration of Helsinki: Recommendations Guiding Medical Doctors in Biomedical Research Involving Human Subjects [WMA Web site]. Ferney-Voltaire, France: WMA; 1989. Available at: http://www.wma.net. Accessed June 15, 2005.
  36. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, International ConFerence on Harmonisation-World Health Organization. Guideline for Good Clinical Practice [EMEA Web site]. ICH Topic E6. Geneva, Switzerland: WHO; 2002. Available at: http://www.emea.eu. int. Accessed June 15, 2005.
  37. Edwards J. E., McQuay H. J., Moore R. A. Combination analgesic efficacy: Individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. J Pain Symptom Manage. 2002;23:121-130.
  38. Medve R. A., Wang J., Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog. 2001; 48:79-81.
  39. Peloso P. M., Fortin L., Beaulieu A., et al, for the Protocol TRP-CAN-1 Study Group. Analgesic efficacy and safety of tramadol/acetaminophen combination tablets (Ultracet) in treatment of chronic low back pain: A multicenter, outpatient, randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol. 2004;31:2454-2463.
  40. Ruoff G. E., Rosenthal N., Jordan D., et al, For the Protocol CAPSS-112 Study Group. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment oFchronic lower back pain: A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled outpatient study. Clin Ther. 2003;25:1123-1141.
  41. Mullican W. S., Lacy J. R., For the TRAMAP-ANAG-006 Study Group. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen corn bination capsules For the management of chronic pain: A comparative trial. Clin Ther. 2001 ;23:1429-1445.
  42. Tallarida R. J., Raffa R. B. Testing for synergism over a range of’fixed ratio drug combinations: Replacing the isobologram. L//~ Sd. 1996;58:PL 23-PL 28.
  43. Beaver W. T. Combination analgesics. AmJ Med. 1984;77:38-53.
  44. Schnitzer T. J., Ferraro A., Hunsche E., Kong S. X. A comprehensive review of clinical trials on the efficacy and safety of drugs For the treatment of low back pain. J Pain Symptom Manage. 2004;28:72-95.
  45. Burton A. K., Balague F., Cardon G., et al, for the COST B13 Working Group on European Guidelines for Prevention in Low Back Pain. How to prevent low back pain [published correction appears in Best Pratt Res Clin Rheumatol. 2005;19:1095]. Best Pract Res Clin Rl~umatoL 2005;19:541-555.
  46. Devogelaer J. P., Dreiser R. L., Abadie E., et al. Guidelines for clinical studies assessing the efficacy of drugs for the management oF acute low back pain. Clin F_xp Rheumatol. 2003;21:691-694.
  47. Bannwarth B., Allaert F. A., Avouac B., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral adenosine triphosphate in subacute low back pain.J RheutnatoL 2005;32:1114-1117.
  48. Hoiriis K. T., Pfleger B., McDuFfie F. C., et al. A randomized clinical trial comparing chiropractic adjustments to muscle relaxants For subacute low back pain. J Manipulative Physiol Ther. 2004;27:388-398.
  49. McClellan K., Scott L. J. Tramadol/paracetamol [published correction appears in Drugs. 2003;63:1636]. Drugs. 2003;63:1079-1086, discussion 1087-1088.

Источник: Русский медицинский журнал, Том 15, № 11, 2007

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос