Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в анестезиологии и реаниматологии

Буров Н.Е.

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имеющие более чем 50-летнюю историю, являются самыми востребованными препаратами в современном мире. При общей тенденции к «старению» человеческого общества растет и число пациентов, нуждающихся в применении НПВП. По данным американских исследователей, около 70% пациентов старше 60 лет принимают НПВП не реже 1 раза в неделю [Lain L., 2001]. Ежегодно в США выписывается свыше 100 млн. рецептов на НПВП на общую сумму более 5 млрд.$ [9].

Специфическая способность НПВП влиять на важнейшие патологические процессы в организме определила широкий спектр их применения в различных областях медицины. Они являются основным компонентом лечения ревматоидных, невралгических болей, сердечно-сосудистых заболеваний. Они входят в рекомендации различных ведущих международных Ассоциаций сердца/инсульта и Научных обществ США и стран ЕС [9]. Сравнительная дешевизна и эффективность расширили сферу их применения в различных разделах клинической медицины и обеспечили необычайную популярность этих препаратов у населения.

Они широко применяются в амбулаторной и стационарной медицинской практике, стационарах одного дня, в стоматологии, травматологии, в практике МЧС, скорой медицинской помощи, а также в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии.

Эволюция НПВП в анестезиологии

До недавнего времени применение НПВП в анестезиологии и интенсивной терапии было весьма ограничено из-за их относительно слабой анальгетической активности, а также из-за отсутствия лекарственных форм для парентерального введения.

Кроме того, длительный и не всегда тщательно контролируемый прием НПВП у большинства пациентов в обычной медицинской практике ассоциировался в сознании врачей-клиницистов с развитием нежелательных побочных реакций.

При непродолжительном применении НПВП возникает потенциальная опасность побочных реакций со стороны ЖКТ (язвенно-эрозивные процессы, кровотечения), почек (уменьшение экскреции натрия, нефротоксическое действие), легких (бронхоспазм), гемостаза (антиагрегационное действие, геморрагии), аллергенности (кожные проявления, эпидермальный некролиз, отек Квинке), а также такие проявления, как васкулиты, перикардит, миокардит, стоматит. Известно, что только в г. Москве в 34,6% случаев госпитализации с диагнозом «желудочно-кишечное кровотечение» были связаны с приемом НПВП [6].

Широкое внедрение в клиническую практику НПВП нового класса — селективных (нимесулид, и др.) и специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) позволило в значительной степени снизить количество побочных реакций НПВП в терапевтической клинике. Однако при длительном приеме специфических ингибиторов ЦОГ-2 потенциальный риск все же остается, что не позволяет считать их «идеальными» препаратами класса НПВП.

В последние годы ситуация в анестезиологии изменилась. Были созданы новые формы НПВП для парентерального введения с более выраженными анальгетическими свойствами, которые наравне с опиатами могут применяться при лечении острой боли в амбулаторных и стационарных условиях, особенно в послеоперационном периоде, при ожогах, травмах, почечной и печеночной колике, на догоспитальном этапе.

На современном этапе развития анестезиологии и реаниматологии в связи с ужесточением правовых норм расходования и учета наркотических препаратов интерес к группе НПВП неизмеримо возрос, как к более спокойной и, в определенной мере, социально вынужденной альтернативе в лечении послеоперационной боли.

Применение НПВП в анестезиологии связано с их способностью обеспечивать обезболивание, механизм которого связан с угнетением активности ЦОГ, основного ферментного комплекса в синтезе простагландина (ПЕ-2) и других продуктов распада арахидоновой кислоты (простациклин, простагландин, тромбоксан, токсические радикалы кислорода (ОН-,О2-), которые сенсибилизируют нервные окончания, воспринимающие ноцицептивную импульсацию в поврежденных тканях, повышают проницаемость сосудистой стенки капиллярной сети, вызывают отек и воспаление тканей. По существу, природа НПВП направлена на устранение или ослабление периферийного звена восприятия болевого импульса в месте его зарождения.

Подавление или ослабление ноцицептивной импульсации в месте ее появления одновременно с воздействием на другие звенья восходящей проводниковой системы боли, является одной из самых перспективных задач современной анестезиологии в свете развития концепции многокомпонентной анестезии.

Механизм действия НПВП и классификация

Большинство применяемых в настоящее время в медицинской практике препаратов группы НПВП являются органическими кислотами. Они связываются с белками крови, накапливаются в очаге воспаления и обладают способностью подавлять активность циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа представляет собой полиферментный комплекс, включающий целый ряд компонентов (диоксигеназа, изомераза, редуктаза), который в присутствии молекулярного кислорода катализирует две основные реакции (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) в превращении арахидоновой кислоты с образованием циклических эндоперекисей.

В настоящее время для клинических целей предложена классификация НПВП по степени селективности к изоформам ЦОГ, которая представлена в таблице 1.

Таблица 1. Распределение НПВП по степени селективности

Степень селективности к ЦОГ-1 или ЦОГ-2 Название препаратов
Выраженные селективные ингибиторы ЦОГ-1 АСК, индометацин, кетопрофен, пироксикам, сулиндак
Умеренные селективные ингибиторы ЦОГ-1 Ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.
Равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Декскетопрофен (Дексалгин®25), ацеклофенак и др.
Умеренная селективность к ЦОГ-2 Этодолак, нимесулид, набуметон и др.
Выраженная селективность к ЦОГ-2 Коксибы

Понятие селективности ингибитора ЦОГ означает подавление одной изоформы в большей степени, чем другой. Под специфичностью ингибитора ЦОГ подразумевают угнетение одной ее изоформы.

Анальгетическая и противовоспалительная активность НПВП связана с уменьшением продукции простагландинов и других гуморальных продуктов боли. Однако современные представления о механизме действия НПВП в последние годы значительно расширились в том плане, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВП объясняется не только степенью ингибиции ЦОГ, но и торможением хемотаксиса и активности нейтрофилов, антиоксидантным действием и уменьшением продукции токсических кислородных радикалов, стимулированием нейтрофилов и синтетазы оксида азота [9].

Кроме того, некоторые НПВП проникают через гематоэнцефалический барьер и приводят к уменьшению ноцицептивных импульсов на уровне спинного мозга и центральных структур за счет угнетения нейромедиаторов типа глутамата, G-белков, полиаминов. Таким образом, в механизме обезболивающего действия ненаркотические анальгетики и НПВП выделяют периферический и центральный механизм влияния на ноцицептивную систему.

Анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков и НПВП связан с подавлением периферических механизмов формирования боли и направлен на ингибирование синтеза простагландинов, биогенных аминов и кининов.

Центральное анальгетическое действие ненаркотических анальгетиков и НПВП имеет неопиоидную природу, что, возможно, связано с угнетением в области таламуса межнейронной передачи импульсов, возникающих при болевом раздражении. Исследование механизмов анальгетического действия известных ненаркотических анальгетиков и НПВП показало, что метамизол натрия угнетает проведение импульсов по восходящим волокнам спинного мозга при стимуляции афферентных С-волокон [4,12]. Характерным для действия ненаркотических анальгетиков и НПВП является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом посредством торможения фосфодиэстеразы и накопления цАМФ. В результате мембраностабилизирующего действия препаратов данной группы предотвращается выход лизосомальных ферментов (пероксидазы, кислой фосфатазы, b-глюкуронидазы), что приводит к торможению клеточных реакций на болевые раздражения [12].

Таким образом, новые представления о механизме действия НПВП охватывают области иммунитета и проводящих путей ноцицептивных импульсов в центральных структурах, что, несомненно, привлечет внимание анестезиологов-реаниматологов, поскольку эти вопросы близки к их профессиональной деятельности, имеют большое теоретическое и практическое значение.

Удивительно то, что природа начала первичного воспалительного ответа и природа появления болевого восприятия оказались рядом, в месте повреждения ткани, на одном и том же биологическом субстрате. Это обстоятельство дает возможность анестезиологу не только управлять процессом болевого восприятия, но и активно влиять на развитие процесса воспаления путем целенаправленного воздействия на механизмы иммунитета. К сожалению, современный уровень знаний не позволяет в полной мере модулировать этот процесс с помощью различных анестетиков или специфических препаратов, поскольку исследования в этой области весьма ограничены.

По существу не изучено влияние различных традиционных средств анестезиологического пособия и различных препаратов класса НПВП на иммунологические процессы и механизмы первичного воспалительного ответа в такой степени, чтобы научится управлять ими.

В этой связи заслуживают интереса результаты наших исследований по применению инертного газа — медицинского ксенона в хирургической клинике. Применение инертного газа ксенона в качестве ингаляционного анестетика при оперативном вмешательстве у 68 больных с хроническим калькулезным холециститом показали, что ксенон обладает выраженным противовоспалительным и умеренным иммуностимулирующим действием по данным клеточного и гуморального звена иммунитета и показателям цитокинов [7,8].

В результате этих исследований было показано, что при одинаковых операциях (холецистэктомия), при однотипном заболевании (хронический рецидивирующий холецистит) количество послеоперационных воспалительных осложнений у группы больных, оперируемых под наркозом закисью азота с НЛА было 47%, а у больных в группе ксенона — 10% и общие затраты на лечение этой группы больных было на 38% меньше. В отличие от закиси азота ксенон сохранял процесс нормального лейко-и лимфопоэза несмотря на травматичность оперативного вмешательства, подавлял активность воспалительных цитокинов. В группе пациентов, оперированных под закисью азота + НЛА, отмечен явный провоспалительный характер действия анестетика, повышение лейкоцитоза, рост цитокинов ИЛ-1, ФНО, повышение температуры, отмечены явные признаки иммунодепрессии гуморального звена иммунитета. Противовоспалительный потенциал ксенона оказался значительно выше, чем у закиси азота [7,8].

Эти исследования были проведены, к сожалению, без применения НПВП. Возможно, что сочетанное применение НПВП, как компонента общей анестезии ксеноном, внесло бы существенные изменения в иммунологический статус исследуемых больных. Участие НПВП в качестве компонента общей анестезии при использовании различных внутривенных или газообразных анестетиков внесет много неожиданного в этой интересной области. Известно, что некоторые внутривенные анестетики, например, пропофола, также обладают иммуномодулирующей способностью

В этой связи перед комбинированной многокомпонентной анестезией с применением НПВП открываются заманчивые перспективы управления не только болью, но и процессом воспаления. Изучение иммунологических процессов, степени формирования первичного воспалительного ответа под влиянием средств анестезиологического воздействия с изучением активного и целенаправленного применения НПВП в качестве компонента общей анестезии является весьма перспективным научным направлением.

Мы полагаем, что развитие данного направления в анестезиологии и реаниматологии имеет большое не только теоретическое, но и практическое значение. Это направление будет «рентабельным», поскольку оно направленно на профилактику воспалительных осложнений при хирургических вмешательствах, повышение качества медицинской помощи, сокращение сроков лечения.

Однако в рутинной анестезиологической практике применение НПВП носит пока печать утилитарного направления, в основном как анальгетического компонента анестезии и как средства послеоперационного обезболивания.

Применение НПВП как компонента анестезии

Как анальгетики с относительно невысоким анальгетическим потенциалом, НПВП нашли применение в анестезиологии на этапе премедикации в целях преанестезии.

Лекарственная и психологическая подготовка к операции и анестезии является обязательным компонентом общей анестезии. В состав медикаментозной подготовки обычно входят различные средства седативного, снотворного, антигистаминного действия, а также холинолитики для снижения патологических вагусных реакций. При наличии болевого синдрома пациентам накануне операции вместе с перечисленными средствами назначают анальгетики центрального или периферического действия.

В класс традиционных НПВП в настоящее время входят более 20 препаратов, близких по химической структуре, но различающихся между собой по силе анальгетического действия и по частоте побочных эффектов.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении обезболивающих препаратов должна оцениваться степень болевых ощущений.

При легкой или умеренной боли на ночь в 22.00 назначается один из ненаркотических анальгетиков: декскетопрофен (Дексалгин® 25) 12,5 мг, метамизол 1000 мг или парацетамол 1000 мг.

При выраженном болевом синдроме дополнительно может назначаться трамадол 50-100 мг в комбинации с одним из НПВП.

При сильном болевом синдроме, связанном с почечной, печеночной коликой, панкреатитом, травматическими повреждениями, назначается одним из наркотических анальгетиков (промедол 20 мг, морфин 10 мг) в сочетании с гипнотическими и антигистаминными препаратами и другими адьювантными средствами.

Таким образом, в клинической практике показанием к назначению ненаркотических анальгетиков и НПВП является легкая или умеренная боль. При сильной или очень сильной боли применение НПВП также допустимо, но в сочетании с препаратами, обладающими более высоким анальгетическим потенциалом (ненаркотические или наркотические опиоидные анальгетики).

В анестезиологической практике в плановом порядке в стационарных условиях пациентам за 30-45 мин. до начала операции назначается обычно один из гипнотиков: мидазолам (10 мг) или диазепам (10 мг). При доставке в операционную в премедикацию включают атропин, антигистаминный препарат или кортикостероид и наркотический анальгетик фентанил 0,1-0,2 мг.

В последнее время, в связи с появлением новых НПВП, в практической анестезиологии стали уделять большое внимание применению предупреждающей (preemptive) аналгезии, т.е созданию аналгезии до начала болезненных манипуляций [5]. Термин «предупреждающей» по смыслу может быть точнее заменен термином «упреждающей» аналгезии или просто «преанестезии» (термин, достаточно утвердившийся в классической анестезиологии). Задача упреждающей аналгезии (преанестезии) состоит в создании пациенту условий полного комфорта до начала болевых манипуляций. Такая методика может применяться у пациентов, особенно с лабильной нервной системой, перед началом местной или проводниковой анестезии в хирургии, стоматологии, при анестезии малых операций в амбулаторных условиях, перед пункцией и катетеризацией магистральных вен, перед спинномозговой, эпидуральной или регионарной анестезией.

Для целей преанестезии могут быть применены препараты группы НПВП (Дексалгин® 25) за 45 мин. до начала манипуляции (в случае применения местной или проводниковой анестезии). Максимальная концентрация этого препарата в крови создается через 30 мин., а продолжительность анальгетического действия — до 6 часов, что обеспечивает пациенту достаточное уменьшение болевого восприятия не только в период травматической манипуляции, но и на ближайшие 2-3 часа послеоперационного периода, что особенно важно после малых амбулаторных вмешательств.

В случае проведения общей анестезии преанестезия с помощью средств НПВП обеспечивает «периферический компонент аналгезии» и создает условия для более полной анестезиологической защиты, особенно при операциях на поверхности тела, опорно-двигательного аппарата, когда не вовлечена непосредственно зона иннервации со стороны ганглиев вегетативной нервной системы.

В этих случаях средства периферического действия (Дексалгин® 25 и др.) могут использоваться в качестве компонента общей анестезии для более надежного обеспечения адекватности анестезии.

Применение НПВП для послеоперационной аналгезии

Проблема послеоперационного обезболивания была и остается исключительно актуальной в современной хирургии и анестезиологии. Подтверждением этого являются многочисленные конгрессы, симпозиумы и значительное количество публикаций, посвященных профилактике и лечению болевого синдрома в после-операционном периоде. Мировая практика с очевидностью свидетельствует о том, что традиционная тактика назначения опиоидных анальгетиков больным в ближайшем послеоперационном периоде себя не оправдала. Причинами этого являются многочисленные побочные эффекты опиатов и нередкие опасные осложнения опиатной моноаналгезии. Вместе с тем в отношении наркотических анальгетиков в последние годы ужесточились правовые меры по их применению, контролю и хранению.

Применение опиодных средств в анестезиологии и реаниматологии, помимо организационно-правовых трудностей, связано с целым рядом недостатков: угнетение дыхания, тошнота, рвота, адинамия, гипотония, сонливость, задержка мочеиспускания, зуд, расчесы. Все это требует мониторного наблюдения за пациентом для профилактики угнетения дыхания, срыгивания и аспирации кислого желудочного содержимого, пролежней вплоть до появления случаев синдрома длительного сдавления.

В настоящее время медицина располагает обширным арсеналом обезболивающих средств, позволяющих погасить слабую или умеренную послеоперационную боль. «Запуск» послеоперационного болевого синдрома (БС) начинается с раздражения и нарастающей чувствительности периферических болевых (ноцицептивных) рецепторов, выделяющихся при травме периферические биологически активные вещества (алгогены). Поэтому в качестве одного из наиболее перспективных и действенных патогенетических средств защиты периферических болевых рецепторов могут служить нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В литературе имеются подтверждающие данные об эффективности профилактического применения ряда НПВП [1,3,5,10,13].

В отдельных работах рассматривается возможность и необходимость более широкого применения НПВП при лечении послеоперационного болевого синдрома, как средства профилактики и лечения после-операционной боли у онкологических больных, перенесших радикальные оперативные вмешательства на органах малого таза, головы и шеи [10].

В отличие от опиатов класс НПВП не дает побочных эффектов, свойственных опиатам, не оказывает центрального действия, не связывается с опиатными рецепторами, не вызывает физической зависимости, не действуют на систему кровообращения и дыхания.

В последние годы для целей послеоперационного обезболивания стали применяться новые средства класса НПВП. Одним из первых в анестезиологии и интенсивной терапии получил признание кеторолак.

Декскетопрофен (Дексалгин® 25) отличается быстрым и мощным анальгетическим эффектом, сравнимым по силе с опиатами. Может применяться в качестве препарата для послеоперационной аналгезии.

Способность декскетопрофена снижать потребность в опиодных анальгетиках явилась основой создания концепции «сбалансированной анестезии» с его участием. По своей анальгетической силе он превосходит диклофенак, кеторолак и индометацин при лучшей индивидуальной переносимости препарата. Он в меньшей степени вызывает поражения ЖКТ, не влияет на функцию дыхания, получены сведения о его кардиопротективном и церебропротекторном действии в эксперименте. Отмечен также положительный эффект для профилактики рака мочевого пузыря, ободочной кишки, при вирусном гепатите С.

Схема назначения декскетопрофена должна индивидуально подбираться пациенту с учетом локализации оперативного вмешательства, выраженности болей, временного периода обезболивания и личности пациента.

Декскетопрофен имеет ряд существенных преимуществ: быстрый и мощный анальгетический эффект; короткий период полувыведения (1,5-2 часа); отсутствие кумуляции; отсутствие угнетающего влияния на кроветворение; низкая ульцерогенность; большая безопасность для пожилых и старых.

Мы полагаем, что при использовании декскетопрофена и других НПВП не в виде моноаналгезии, а в сочетании с препаратами седативного действия (диазепамом, антигистаминными препаратами, гипнотиками) будет обеспечен более стойкий, комфортный и длительный эффект.

Выводы

  1. Класс НПВП в анестезиологии и реаниматологии может быть успешно применен в качестве средства преанестезии на начальном этапе подготовки к операции, в качестве анальгетического компонента при проведении общей и местной анестезии и для устранения боли в послеоперационном периоде.
  2. Препараты группы НПВП назначаются в основном для устранения легкой и умеренной боли в комбинации с адьювантными средствами и в этом диапазоне боли составляют лучшую альтернативу наркотическим анальгетикам, которым свойственны потенциально опасные побочные явления и физическая зависимость.
  3. Изучение совместного и раздельного действия НПВП и современных анестетиков на показатели иммунитета, наряду с потенцирующим анальгетическим действием в процессе анестезии представляется весьма перспективным научным направлением в современной анестезиологии и реаниматологии, поскольку направлены не только на управление болью, но и на процессы воспаления.

Литература

  1. Бондаренко Н.Д. // Оценка эффективности и переносимости препарата кетолекс в лечении больных хирургического профиля. Доктор, 2002., № 5, С. 78-79.
  2. Буров Н.Е. // Применение анальгетиков в анестезиологии и реаниматологии. РМЖ, 2005, т.13, № 20, С.1340-45.
  3. Бутров А.В., Дробышев М.В., Р.С. Бридж.// Применение препарата DOLAC в послеоперационном периоде. Вестник ИТ, 1994, № 2, С. 53-54.
  4. Власковская М., Сурчева С., Овчаров Р.// Значение эндогенных опиоидов и простагландинов в действии анальгина (метамизола) и верапамила. Фармакология и токсикология, 1989, т.52, № 3, С.25-29.
  5. Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Гриненко Т.Ф., Борзенко А.Г.// Предупреждающая анальгезия кетоналом в хирургии вен нижних конечностей. Вестник ИТ, 2001, № 3, С.69..
  6. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. //НПВП — ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ, 2006, т.14, № 15, С.1073-78.
  7. Китиашвили И.З., Буров. Н.Е., Фрейдлин И.С., Хрыкова. Динамика клеточного иммунитета и цитокинов под влиянием анестезии ксеноном и закисью азота с фентанилом. Анестезиология и реаниматология, 2006, № 2, С.4-7.
  8. Китиашвили И.З., Буров Н.Е., Фрейдлин И.С., Хрыкова Е.В. Динамика иммуноглобулинов и цитокинов у хирургических больных под влиянием ксенона и закиси азота. Вестник интенсивной терапии, 2005, № 4, с.47-52
  9. Мазуров В.И., Лила А.М., Шостак М.С.// Болевой синдром в практике терапевта, основные принципы лечения. РМЖ, 2006, т.14, № 15, С. 1069-72
  10. Осипова Н.А. //Превентивное лечение снимает остроту болевого синдрома.// 5-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 1998, № 34, С. 58.
  11. Ненаркотические медикаментозные средства и методы послеоперационного обезболивания. Пособие для врачей М. МЗРФ, 1998. С.12-15.
  12. Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А.//Фармакологический анализ участия моноаминергических систем в механизме анальгезирующего действия НПВП. Фармакология и токсикология, 1989, Т.24, С.89-92.
  13. Хачатурова Э.А., Астахов В.А., Астахова И.А. и др.// Применение кетопрофена в послеоперационном периоде у больных, оперированных на толстой кишке. Вестник ИТ, 2004, № 4, С.65-67

Источник: Русский медицинский журнал, 26 декабря 2007 г, том 15, № 29.

Смотрите также

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос