Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии

Беневольская Н.Г., Евсеев В.Н., Румянцева С.А.

Современной неврологией и реаниматологией сформулированы положения о ведущей роли гипоксии и эндогенной интоксикации в возникновении любого критического состояния, а также в дезинтеграции регуляторно-трофической деятельности центральной нервной системы. Эта дезинтеграция обусловливает прогрессирование расстройств систем гомеостаза, снижение неспецифической резистентности организма, развитие и прогрессирование очаговой и диффузной неврологической патологии, значительно усугубляющей тяжесть фонового заболевания.

Помимо пациентов с патологией нервной системы экстрацеребрального генеза, в последние годы в отделениях интенсивной терапии и реанимации многопрофильных больниц более чем в 3 раза увеличилось число больных с интрацеребральной патологией, прежде всего с нарушениями мозгового кровообращения. В конце XX и начале XXI века проблема инсульта приобрела не только медицинское, но и медико-социальное значение . Это связано с колоссальным ростом численности больных с острой церебральной сосудистой патологией, ростом летальности и инвалидизации. По материалам ВОЗ, частота инсульта в течение года колеблется от 1,5 до 7,4 на 1000 населения . Имеется прямая корреляция между заболеваемостью инсультом и возрастом пациентов. Наиболее высока заболеваемость инсультом в возрасте от 60 до 75 лет. Так, в возрасте 50-59 лет она составляет 7,4 на 1000, а в возрасте 70-75 лет — 20 на 1000 населения. В 52-70% случаев пациенты, перенесшие инсульт, остаются инвалидами, нуждающимися в постороннем уходе. Процент заболеваемости в нашей стране точно неизвестен из-за отсутствия общегосударственного регистра инсульта, но в реальности он выше данных ВОЗ.

В РФ в течение последнего десятилетия отмечается прогрессирующий рост заболеваемости инсультом и постинсультной инвалидизации. Так, в Москве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 случаев в сутки, что за год составляет от 36 до 44 тысяч. Колоссальные затраты на лечение пациентов с последствиями острых нарушений мозгового кровообращения могут быть сокращены не только правильной профилактикой этого тяжелейшего заболевания, но и рациональной и патогенетическиобусловленной терапией мозгового инсульта, особенно в ранние его сроки.

Возможность воздействия различными фармакологическими препаратами при локальной ишемии мозга ограничена нескольники составляющими:

  • временными рамками (период от 2 до 6 часов), когда еще имеется возможность влияния на зоны отека и пограничные с необратимо пострадавшими;
  • правильным подбором средств нейрофармакологической коррекции;
  • адекватными способами доставки этих средств в точку действия;
  • целесообразностью комплексного воздействия на нейрональном, органном и организменном уровнях.

Проблема эффективной терапии больных с критическими состояниями экстрацеребрального и интрацеребрального генеза представляется весьма сложной и далеко еще не решенной, несмотря на значительный накопленный опыт. Тем не менее в терапии таких больных есть несколько бесспорных и важнейших общих положений, применение которых позволяет в ряде случаев добиваться успеха. К общим принципам лечения таких больных относятся прежде всего восстановление перфузии тканей, коррекция нарушений дыхания и устранение гипоксии , так как гипоксия является ведущим повреждающим фактором при любых критических состояниях.

Гипоксия  — это нарушение кислородного баланса, при котором обеспечение организма кислородом неадекватно потребности в нем. От длительности периода гипоксии и степени ее выраженности во многом зависит вероятность развития посткритических осложнений и исход заболевания. Известна роль гипоксии для продукции и освобождения вазоактивных метаболитов и других токсических соединений. Эти метаболиты, воздействуя на сосудистое русло и миокард, вызывают депрессию его сократительной способности, создавая условия для прогрессирования расстройств макро- и микроциркуляции.

На фоне расстройств микроциркуляции и подавления иммунитета у больных с критическими состояниями возрастает роль бактериальной эндотоксемии, как пускового механизма формирования многих патологических процессов, прежде всего — полиорганной недостаточности.

Факторы и механизмы формирования полиорганной недостаточности (ПОН) достаточно подробно изучены и складываются из нескольких составляющих, таких как:

  • механические факторы, вызывающие нарушения микроциркуляции и гипоксические повреждения;
  • неуправляемый выброс цитотоксических медиаторов, повреждающих мембраны и клетки;
  • специфические дефекты в клеточных и митохондриальных окислительных процессах вследствие прямого угнетающего действия эндотоксинов.

Несмотря на существенные различия в подходах к оценке значения тех или иных факторов в патогенезе постгипоксического повреждения тканей, следует признать, что ведущая роль принадлежит нарушениям метаболизма, утилизации и расходования энергии в клетках. Тканевая гипоксия может развиваться даже при достаточно высоком сердечном выбросе, давлении и оксигенации крови вследствие нарушения микроциркуляции и расстройств метаболизма. Повреждающее действие эндотоксикоза проявляется главным образом в двух направлениях: путем прямого воздействия на капилляры, приводящего к увеличению их проницаемости, и непрямым эффектом, в результате которого освобождающиеся из надпочечников и постганглионарных симпатических нервных окончаний вазоактивные вещества воздействуют на сосудистую стенку.

Необходимо отметить, что именно системная и церебральная гипоксия определяют особенности клиники, течение и прогноз критического состояния. Различная глубина повреждения вещества головного мозга (от нарушений корково-подкорковых взаимоотношений до мезенцефально-диенцефальных и стволовых расстройств) является результатом этого гипоксическо-токсического воздействия. Восстановление адекватного кислородного обеспечения органов и тканей создает предпосылки для их нормальной жизнедеятельности. Ведущим этиопатогенетическим фактором постгипоксической энцефалопатии (диффузной или очаговой) всегда является энергетичесикй дисбаланс, обусловленный системной, циркуляторной и нейрональной ишемией и гипоксией — результатом расстройств циклов аэробного и анаэробного окисления, утилизации кислорода и глюкозы.

Таким образом, ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях ишемии и гипоксии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения функционирования цикла Кребса. Практически все больные, перенесшие гипоксию, имеют различные формы поражений центральной нервной системы: от функциональных, проявляющихся астено-невротическим синдромом до глубоких нейроморфологических расстройств, ведущих к длительным депрессиям сознания, персистирующему вегетативному состоянию. При прогрессировании гипоксии при церебральном инсульте у больных возникают вторичные диффузные очаговые поражения, определяющие высокий процент летальности и постинсультной инвалидизации.

Основной задачей и итогом деятельности реаниматологии как нейронауки, является не только поддержание основных жизненных функций, но и сохранение человека как социальной личности, а не вегетативной субстанции. Ни одно отделение реанимации не обладает возможностями эффективно лечить пациентов с уже развившимся персистирующим вегетативным состоянием. Эти пациенты тяжким и беспросветным грузом ложатся на руки персонала неврологических или нейрореанимационных отделений. Упущенные на ранних этапах терапии мгновения некорригированной гипоксии оборачиваются месяцами и годами бесперспективного лечения.

Возможности коррекции как диффузных, так и очаговых расстройств при ишемических и гипоксических повреждениях мозга зависят от двух ведущих составляющих:

  1. от глубины воздействия патогенетических факторов;
  2. от возможности восстановления обратимо поврежденной мозговой ткани за счет активации и поддержания механизмов функционирования церебральных структур и гомеостаза организма.

Реституционные (восстановительные) процессы могут происходить в нервных клетках, волокнах, синаптическом аппарате и в структурных элементах нейродистрофически измененных органов и тканей и осуществляться благодаря восстановлению проницаемости и возбудимости мембран, нормализации внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов и активации ферментных систем, следствием чего является нормализация биоэнергетической и белоксинтезирующих функций нейронов.

Возможности фармакологических вмешательств и коррекции этих процессов на современном этапе достаточно широки, но не всегда эффективны, поскольку при большом количестве препаратов с нейротропным действием, при крайне тяжелых расстройствах нейрометаболизма они зачастую бывают малоэффективны. Совершенно обособленно в ряду антигипоксических препаратов, влияющих на содержание циклических нуклеотидов (АТФ) в клетке, т.е. на поддержание адекватного церебрального метаболизма и интегративной деятельности нервной системы, стоит препарат Актовегин. На протяжении последних 20 лет препарат стал уже не средством выбора, а неотъемлемой частью фармакологического арсенала многих отделений реанимации и интенсивной терапии и неврологических отделений.

Актовегин  — высокоактивный стимулятор синтеза и утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии. Препарат, являющийся гемодиализатом, помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молекулярный вес его органических соединений составляет менее 5000 дальтон. Клетки различных клеточных и тканевых культур, а также органов людей и животных под воздействием Актовегина увеличивают потребление кислорода и глюкозы. Этот эффект, независимый от самого органа, ведет к увеличению энергетического статуса клетки, что, в свою очередь, оказывает влияние на ее функциональный метаболизм. С помощью различных хроматографических методов было доказано, что выделенная из Актовегина активная фракция оказывает инсулиноподобное действие на биосинтез липидов , который может вырасти в зависимости от дозы в 5 раз, с торможением внутриклеточного образования Ц-АМФ. Применение активной фракции препарата вызывает зависящую от концентрации стимуляцию активности пируватдегидрогеназы (ПДГ). Актовегин не только улучшает транспорт глюкозы и поглощение кислорода, но и стимулирует их утилизацию, что улучшает кислородный метаболизм. Этот механизм обеспечивает клиническую эффективность в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии тканей. Влияние препарата на утилизацию глюкозы особенно велико, так как при артериальной недостаточности любого генеза глюкоза является единственным и самым важным субстратом для производства энергии. Более того, последние исследования показали, что у пациентов с артериальной недостаточностью наблюдается резистентность к инсулину и карбогидратный метаболизм может быть устранен инсулиноподобным действием Актовегина. Используя биохимические методы, Ноуеr и соавт. показали, что Актовегин оказывает положительное действие на нарушенный церебральный метаболизм при ишемии , наблюдая заметные изменения в накоплении глюкозы, АТФ и лактата под действием основных субстратов Актовегина, представленных в таблице 1.

Таблица 1. основные субстраты Актовегииа и механизмы их саногенетического влияния

Название субстрата Механизм действия Способ воздействия
Аланин, лейцин Активация пластического и энергетического обмена Ресинтез глюкозы, регуляция обмена кальция
Холин, глутамат Активация обмена нейромедиаторов Активация нейротрансмиссии
Аденозин Активация пластических свойств пуриновых и пиримидиновых оснований Синтез нуклеиновых кислот, «ловушка» свободных радикалов
Гипоксантинтрансфераза Активация ферментативной активности Увеличение проекции АТФ

Кроме общей церебральной ишемии, гемодиализат с успехом применялся для улучшения энергетического статуса клеток, при поражениях гиппокампа. Структурный анализа раствора Актовегина выявил в нем присутствие 6 основных микроэлементов (натрия, калия, кальция, фосфора, магния). Магний входит в Актовегин на правах компонента нейропептидных фрагментов и ферментов в качестве каталитического центра. При этом необходимо отметить, что по данным современной нейробиохимии именно магний является каталитическим центром всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона. Актовегин обладает как центральным действием, стимулируя процессы церебрального метаболизма, так и достаточно выраженным действием при периферических артериальных нарушениях. Этот механизм обеспечивает стабилизацию функционального метаболизма тканей в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии припериферических артериальных расстройствах, часто сопровождающих тяжелое течение нарушений мозгового кровообращения. Речь идет о стимуляции под действием Актовегина периферического кровотока , улучшении периферической трофики и профилактики пролежней.

Применение Актовегина целесообразно в различных областях медицины для коррекции состояния органов и тканей при патологических состояниях, и в том числе — с особенной эффективностью при критических состояниях связанных с ишемией и гипоксией. Основные механизмы действия Актовегина как стабилизатора энергетического гомеостаза в условиях критических состояний представлены в таблице 2.

Таблица 2. Механизмы действия Актовегина по поддержанию энергетического гомеостаза

  • Обеспечение транспорта глюкозы
  • Активация глюконеогенеза
  • Активация системы гликолиза за счет проталкивания ПВК в цикл Кребса
  • Утилизация лактата и фосфолипаз
  • Сопряжение окисления и фосфорилирования
  • Сохранение и ресинтез энергии

Использование Актовегина у больных с церебральными инсультами показано при депрессии фоновой функциональной активности ЭЭГ, выявленной при мониторировании спектра ЭЭГ или при исследовании нативной ЭЭГ. Целесообразность такого использования объективизирована большим количеством исследований в ведущих лечебных учреждениях, где препарат активно и с успехом используется уже в течение многих лет и имеет под собой биохимическое обоснование, базирующееся на рецепторнотропных и нейрорегуляторных механизмах действия препарата, представленных в таблице 3.

Таблица 3. Механизмы и результаты действия Актовегина у больных с инсультами

Механизм действия Результат действия
Сохранение нейрогуморальной регуляции Сохранение соотношений вазоконстрикции и вазодилатации
Оптимизация процессов сокращения и релаксации за счет стабилизации соотношений глутамата Са2+ и аденозина Оптимизация режима кровотока, устранение ишемии тканей и органов, постреперфузионных синдромов

В нашей клинике на протяжении многих лет проводились исследования эффективности использования Актовегина у больных с критическими состояниями различного генеза, прежде всего — с постгипоксической энцефалопатией и церебральными инсультами ишемического характера. Клинические исследования при применении Актовегина с оценкой особенностей соматического и неврологического статуса, комплекса биохимических показателей, данных кислотно-щелочного состояния крови, балльной оценки состояния сознания и параметров иммунологического статуса объективизировались также изучением состояния электрогенеза мозга по данным компрессированного спектрального анализа электроэнцефалограммы (КСА ЭЭГ) с длительным мониторингом. Применение КСА ЭЭГ расценивается как высокоинформативный тест, позволяющий не только оценить сравнительную эффективность нейропротекторов, но и выработать критерии их назначения с учетом индивидуальной чувствительности.

При использовании Актовегина положительная динамика прослеживалась у больных с острой постгипоксической энцефалопатией с фоновыми расстройствами сознания различной степени . Так, при депрессии сознания до уровня сопора и комы 1-2 она заключалась в активации состояния сознания до более высоких уровней значимо быстрее по сравнению со стандартной терапией, а при отсутствии фоново глубоких расстройств сознания (сонливость, оглушение) — в уменьшении явлений астено-невротического синдрома, головокружений, слабости, координаторных расстройств. У 62% больных положительная динамика после применения Актовегина коррелировала с активацией ?-ритма по данным КСА ЭЭГ, с билатеральным нарастанием суммарной мощности спектра, а при очаговых поражениях — в наиболее пострадавшем полушарии. Повышение энергетического уровня спектра в среднем составляло до 26% от исходного, характерен был также сдвиг в сторону быстрых волн, что у коматозных больных считается благоприятным прогностическим признаком. Подобная динамика спектра ЭЭГ отмечалась только у больных с фоново низким уровнем энергетического метаболизма, когда под воздействием нейрометаболитов удавалось нивелировать депрессию функциональной активности мозга с преобладанием низкоамплитудной медленноволновой части спектра. При исходно высоком уровне спектра КСА ЭЭГ, свидетельствовавшем о компенсаторном гиперметаболизме, положительных клинических и электрофизиологических феноменов отмечено не было. Эти особеннности клинико-электрофизиологических реакций на применение Актовегина дали основания предложить некоторые практические рекомендации по применению Актовегина у больных с критическими состояниями . Так, у больных с тяжелыми формами постгипоксической энцефалопатии (при расстройствах сознания до уровня комы 2-3) применение Актовегина считаем целесообразным на 3-4 сутки заболевания (после прекращения проведения нейровегетативной блокады) или при сочетании медикаментозной седации во второй половине дня и нейростимуляции в первой половине.

Использование Актовегина целесообразно при депрессии фоновой функциональной активности ЭЭГ, выявленной при мониторировании спектра ЭЭГ. С целью изучения влияния инфузионно-корригирующих программ с использованием нейрометаболической терапии Актовегином на состояние гомеостаза, степень неврологического дефицита и уровень летальности больных с церебральными инсультами было проведено сравнительное комплексное клиническое соматоневрологическое и биохимическое исследование больных с церебральным инсультом, проходивших курс лечения в условиях нейроблока отделения реанимации (1 группа) и больных со сходной степенью тяжести и сроками развития инсульта, проходивших курс лечения в отделении неврологии (2 группа). У всех больных 1 группы был диагностирован ишемический инсульт в 70% случаев в системе каротидных церебральных сосудов, в 30% случаяев — в вертебрально-базиллярной системе. У 10% больных срок госпитализации от момента развития заболевания был от 2 до 6 часов, у 15% — до 24 часов, у остальных пациентов — более 24 часов.

У всех больных отмечалась тяжелое течение инсульта с расстройствами сознания от сопора до комы, грубо выраженными очаговыми пирамидными или стволовыми симптомами, формирующимися расстройствами дыхания в виде тахи- или брадипное. У всех больных при сроках поступления более 24 часов были отмечены клинические и лабораторные расстройства состояния гемо- и гомеостаза, характеризовавшиеся явлениями дегидратации, сухостью кожных покровов и языка, тахикардией, снижением диуреза, отрицательными показателями центрального венозного давления, резким нарастанием гемоглобина (до 165-180 г/л), гематокрита (до 49-60%), выраженными явлениями гиперкоагуляции, нарастанием пула средних молекул, явлениями гипоксемии и ацидоза, с уменьшением артериовенозной разницы по кислороду. При сроках поступления в стационар в период от 6 до 24 часов все указанные расстройства гомеостаза также имели место, но были выражены в меньшей степени, что было связано с ранними сроками заболевания. Фоновая тяжесть инсульта, соматических расстройств и уровень лабораторных отклоненийу больных 2 группы были практически идентичными. Все пациенты 1 группы с момента поступления в нейроблок отделения реанимации получали инфузионно-корригирующую терапию в объеме 50 мл/кг в сутки с учетом возраста больных, сопутствующей кардиальной патологии, в сочетании с нейрометаболитом Актовегином в дозировке 1000 мг в сутки в растворе для инфузий (250 мл в 10% р-ре глюкозы).

Инфузионно-корригирующая терапия проводилась круглосуточно после постановки больным центральной вены стандартным подключичным доступом, что облегчало уход за пациентами, давало возможность контроля центрального венозного давления. Инфузия Актовегина проводилась в первой половине суток. Сочетание программированной гемодилюции с использованием электролитно сбалансированного нейрометаболита Актовегина в дозировке 1000 мг в сутки с 1 суток развития инсульта позволяло добиться оптимизации реологических свойств крови за счет снижения ее вязкости, уменьшения явлений циркуляторной гипоксии на фоне нарастания ОЦК, а также улучшения показателей неврологического статуса, урежения развития пролежней по сравнению с контрольной группой.

Рисунок 1. Динамика параметров неврологического статуса

На фоне указанной терапии было отмечено улучшение клинического состояния больных , активизация состояния сознания, стабилизация показателей неврологического статуса (рис. 1), купирование дыхательных расстройств без применения ИВЛ. По лабораторным показателям было отмечено снижение уровня гемоглобина и гематокрита, пула средних молекул, улучшение агрегационных свойств крови, стабилизация показателей КЩС. На рисунке 1б представлена положительная динамика параметров неврологического статуса (уменьшение площади диаграммы) по сравнению с фоновым состоянием больных (1а) на 5-е сутки лечения Актовегином. По данным мониторирования ЭЭГ на фоне применения Актовегина отмечалось нарастание спектра мощности ЭЭГ в диапазоне быстрых волн до 20% от фонового и в диапазоне медленных волн до 15%. Положительная динамика спектра ЭЭГ опережала по времени активацию состояния сознания у пациентов в среднем на 12-24 часа, что позволяет использовать длительный электроэнцефалографическиймониторинг для выявления эффективности нейрофармакологического воздействия на состояние электрогенеза мозга и в качестве прогностическго критерия клинической динамики у больных с фоновыми депрессиями сознания и энергетического метаболизма головного мозга. Летальность в 1 группе больных составила: при поступлении в период до 6 часов 7% даже при фоновых расстройствах сознания до глубокого сопора; при поступлении в стационар в период до 24 часов — 10%; более 24 часов — 14%. Во второй группе больных объем инфузионной терапии не превышал 400-600 мл в сутки, нейропротективная терапии антигипоксантом Актовегином не проводилась. Динамики лабораторных показателей в первые трое суток не отмечалось, гемоглобин и гематокрит оставались высокими, уровень диуреза низким, что усугубляло нарастающую тяжесть течения инсульта и прогрессирование дыхательных расстройств. Летальность в указанной группе составила 20%.

Таким образом, актуальной для интенсивной терапии тяжелых форм острых нарушений мозгового кровообращения является инфузионная коррекция в сочетании с применением нейрометаболита Актовегина. Данная терапия за счет гемодилюции улучшает реологические свойства крови, а метаболотропное действие Актовегина позволяет стабилизировать оксигенацию за счет мобилизации респираторных единиц, снизить содержание продуктов нарушенного метаболизма, активировать утилизацию глюкозы и кислорода в условиях ишемии и гипоксии. Применение ориентированных на клинико-лабораторные показатели инфузионных программ с включением нейропротектора Актовегина в ранние сроки критических состояний экстра- и интрацеребрального генеза позволяет снизить летальность и добиться более выраженного регресса посткритического неврологического дефицита.

Источник: Русский медицинский журнал, 19 ноября 2004 г, том 12, № 22.

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Пройти опрос